CTM 期刊 | 在胰腺导管腺癌中氧化环境导致单核细胞通过 p38 向肌成纤维细胞转分化

        胰腺导管腺癌(PDAC)以恶性程度高预后差著称,五年生存率不足 10%。预计到 2030 年在所有癌症引起的死亡中 PDAC 将排名第二。由于局部浸润和远处转移,适合手术治疗的 PDAC 患者只占 20%。只有这 20% 的 PDAC 患者有治愈的可能,因为化疗,放疗和免疫治疗对 PDAC 治疗效果都不好。

        2020 年 6 月 4 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 广州 Shengping Li  教授团队 的最新成果 “ Oxidative stress induces monocyte-to-myofibroblast transdifferentiation through p38 in pancreatic ductal adenocarcinoma”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。



         癌症相关的成纤维细胞(CAFs)是 PDAC 促结缔组织增生反应中最著名的细胞之一。但是 CAFs 异质性很强,其精确的起源至今还不十分明确。本项研究旨在探讨是否在 PDAC 中单核细胞可以转分化成为成纤维细胞,并且评价其临床应用的价值。

         作者及其团队先从人外周血中分离出新鲜的 CD14+ 单核细胞。然后用免疫荧光,RT-PCT,western blot,流式细胞术,酶联免疫吸附等方法检测 α SMA,fibronectin 和其它一些相关分子的表达。用平均直径为 2.0 微米的合成乳胶珠检测单核细胞的吞噬功能。用 RNA-seq 法检测 H2O2 处理后的差异以及相关的分子机制。


         免荧光检测发现在 PDAC 患者的肿瘤相关巨噬细胞中有 αSMA 和成纤维细胞特异性蛋白 1 的表达。体外试验表明氧化环境(H2O2 或辐射)可以导致单核细胞向肌成纤维细胞转分化(MMT)。αSMA 在 RNA 水平和蛋白水平的上调可以证明这种  MMT。此外,与新鲜分离的单核细胞相比,人单核细胞来源的巨噬细胞有 fibronectin  表达升高。RNA-seq  分析发现 p53 激活和其它一些与转分化有关的信息。 但是作为 p53 稳定剂的 nutlin- 3 可以通过活性氧分子的产生(而不是 p53 转录 / 线粒体依赖的信号通路)导致 αSMA 的表达。同时 p38 抑制剂 SB203580 可以部分抑制 αSMA 的表达。最后,MMT 过程中可以产生一组独特的 CAFs,这种 CAFs 吞噬功能降低,并可以促进胰腺癌细胞的增殖。


         结论是 PDAC 肿瘤微环境中的氧化环境可以导致 MMT,从而产生活性基质,导致免疫抑制以及促进肿瘤的进展等。抑制氧化微环境的产生在未来将是一个很有意义的治疗策略。

 

[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

REFERENCES

1. Siegel RL,Miller KD, Jemal A. Cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2019;69(1):7-34.

2. Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, Rosenzweig AB, Fleshman JM, Matrisian LM. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res. 2014;74(11):2913-2921.

3. Henriksen A, Dyhl-Polk A, Chen I, Nielsen D. Checkpoint inhibitors in pancreatic cancer. Cancer Treat Rev. 2019;78:17-30.

4. Wu AA, Jaffee E, Lee V. Current status of immunotherapies for treating pancreatic cancer. Curr Oncol Rep. 2019;21(7):60.

5. Waltregny D, Glenisson W, Tran SL, et al. Histone deacetylase HDAC8 associates with smooth muscle alpha-actin and is essential for smooth muscle cell contractility. FASEB J. 2005;19(8):966-968.

6. Huang X, He C, Hua X, et al. Oxidative stress induces monocyte-to-myofibroblast transdifferentiation through p38 in pancreatic ductal adenocarcinoma. Clin Transl Med . 2020;1–14.



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