CTM 期刊 |EGFR 和 VEGFR 信号通路双重阻滞:阿帕替尼和吉非替尼作为一线方案对中晚期 EGFR 突变的非小细胞肺癌的试验性研究

        在世界范围内非小细胞肺癌(NSCLC)是导致癌症相关死亡的首要癌种。大约有 30-40% NSCLC 在初诊时已经有局部广泛扩散或远处转移。此外,上皮生长因子受体(EGFR)突变是 NSCLC 发病的驱动基因,在亚洲人中发生率较高,为 30-40%;在欧美人群中相对较低,大约为 22%。

         吉非替尼(Gefitinib)是第一个获批用于治疗有 EGFR  突变的 NSCLC 的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。但是,尽管吉非替尼取得了显著的抗肿瘤效果,延长了无进展生存期(PFS),绝大多数患者在治疗 10 个月的时候会不可避免地出现耐药。因此,找到可以推迟对 EGFR-TKIs 单一治疗耐药的方法是人们目前面临的巨大挑战。

        2020 年 6 月 4 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 广州 Li Zhang  教授团队 的最新成果 “ Dual blockade of EGFR and VEGFR pathways: Results from a pilot study evaluating apatinib plus gefitinib as a first-line treatment for advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。



         有研究表明用 EGFR 和 VEGFR 信号通路的双重阻滞法治疗 EGFR 突变的非小细胞肺癌比单独用 EGFR-TKIs 要更加有效。阿帕替尼(Apatinib)是一种口服有效的 VEGFR- 2 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。本项试验性研究旨在探讨阿帕替尼和吉非替尼联合应用治疗 EGFR 突变的 NSCLC 时患者对药物的耐受性,药物的药代动力学特征和抗肿瘤活性。

         患者的入选标准是选择有 EGFR19 缺失或 21L858R 点突变的非上皮细胞性 NSCLC 患者。试验分两组:组 A:阿帕替尼 500 毫克 + 吉非替尼 250 毫克。组 B:阿帕替尼 250 毫克 + 吉非替尼 250 毫克。第一个结点是安全。其它的结点包括 PK 分析,客观缓解率(ORR),无进展生存(PFS)。对血浆环形 DNA 进行了二代测序和探索性分析。   


         从 2016 年 7 月至 2017 年 4 月间,共搜集了 13 位 NSCLC 患者。其中 6 人分到组 A, 7 人分到组 B。副作用(AEs)多数为 1 - 2 级,表示患者可以耐受。治疗相关的 AEs 在两组间类似:皮疹(100% 和 71.4%),腹泻(66.7% 和 71.4%),高血压(66.7% 和 71.4%),蛋白尿(66.7% 和 42.9%),手足皮肤反应(33.3% 和 28.6%)。阿帕替尼达到稳态时组 A 血浆浓度时间曲线下面积是 2864.73±2605.54 ng mL–1h–1,组 B 是  2445.09±1550.89 ng mL–1h–1 。在这 11 位患者中进行药效评价,组 A 的 ORR 是 80.0%,组 A 的 PFS 是 19.2 个月;组 B 的 ORR 是 83.3%,组 B 的 PFS 是 13.4 个月。没有 EGFR 基因突变的 NSCLC 患者 PFS 在组 A 是 20.99 个月,组 B 的 PFS 是 13.21 个月(P=0.0624)。EGFR-T790M 基因突变仍是导致耐药的主要机制。


         结论是阿帕替尼 500 毫克和吉非替尼 250 毫克联合应用是安全的,患者可以耐受,鼓励把此方案作为治疗中晚期有 EGFR 突变的 NSCLC 的首选方案。阿帕替尼 500 毫克和吉非替尼 250 毫克联合应用已经获批进入三期临床。

         总之,阿帕替尼和吉非替尼联合应用可以作为治疗中晚期有 EGFR 突变的 NSCLC 患者的一线治疗方案,治疗效果惊人,毒副作用可以耐受。阿帕替尼 500 毫克和吉非替尼 250 毫克联合应用已经获批进入三期临床。


[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

REFERENCES

1. Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin. 2016;66:115-132.

2. Siegel RL,Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69:7-30.

3. Georgoulias V, Vlachonikolis IG. Chemotherapy for non-small-cell lung cancer. The Lancet. 2003;358:1271-1272.

4. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst. 2005;97:339-346.

5. Ning Y, Mei G, Song Y, Li M, Pu X, Clinical signficance of EGFR,KRAS,BRAF and PIK3CA gene mutations in 430 Chinese patients with non-small cell lung cancer. Chin J Cancer Biother 2015. https://doi.org/10.3872/j.issn.1007-385X.2015.06.010. Details can be found at: http://en.cnki.com.cn/Article_en/CJFDTotal-ZLSW201506017.htm

6. Zhang Z, Zhang Y, Luo F, et al. Dual blockade of EGFR and VEGFR pathways: results from a pilot study evaluating apatinib plus gefitinib as a first-line treatment for advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer. Clin Transl Med. 2020;1-14.



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