CTM 期刊 | 作为在间叶细胞性 GBM 中高表达且与预后相关的因子,IKBKE 通过 STAT3/PD-L1 信号通路调节肿瘤的免疫抑制

        恶性胶质瘤又名胶质母细胞瘤(GBM)是颅内原发恶性肿瘤最常见的形式,其特征表现为在组织学和分子水平异质性极强。虽然目前肿瘤的治疗已经取得了较大的进展,但是 GBM 的总体预后不良,中位生存时间只有 14.6 个月,5 年生存率为 5.6%。因此急需了解 GBM 发病的分子机制,并开发出有效的靶向治疗方案。

        2020 年 4 月 10 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 天津医科大学杨学军教授团队 的最新成果 “ IKBKE, a prognostic factor preferentially expressed in mesenchymal glioblastoma, modulates tumoral immunosuppression through the STAT3/PD-L1 pathway”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。



        IKBKE 的全称是核内因子 kappa- B 激酶 ε 亚单位抑制剂。IKBKE 在 GBM 的增殖,侵袭和上皮细胞向间叶细胞转化(EMT)过程中都发挥关键作用。但是作为免疫应答因子,关于 IKBKE 在 GBM 介导的免疫抑制微环境中作用的研究还十分少见。在本项研究中作者及其团队发现,在 GBM 中 IKBKE 的表达水平与 GBM 的恶性程度相关:GBM 的恶性程度高时,IKBKE 的表达水平也较高。其中 IKBKE 在 GBM 肿瘤的核心部位和间叶细胞亚型中表达最高,表现为坏死,免疫细胞浸润和免疫抑制。进一步的研究包括生物信息学的研究表明在间叶细胞型 GBM 中,IKBKE 与 JAK/STAT 信号通路的相关性最强。发现在 GBM 肿瘤组织中存在 IKBKE,pSTAT3 和 PD-L1 的共表达。从发病机理上看,IKBKE 可以与 STAT3 相互作用,从而提高 STAT3 磷酸化水平和 STAT3 向细胞核转移。此外,pSTAT3 可以通过与 PD-L1 启动子结合而调节其表达。体内试验表明下调 IKBKE 可以抑制肿瘤的生长。


         总之,作者及其团队的研究表明在间叶细胞性 GBM 中,IKBKE 是 NF-κB 信号通路和 STAT3 信号通路交汇的关键点。靶向抑制 IKBKE 不仅可以抑制 GBM 肿瘤的生长和 EMT 能力,还可以抑制 GBM 肿瘤介导的免疫抑制微环境。因此,本项研究为 IKBKE 未来可能作为神经胶质细胞瘤靶向治疗的靶点提供了基本的理论基础。         

 

 

 

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https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

REFERENCES

1. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):987-996.

2. Ostrom QT, Gittleman H, Truitt G, Boscia A, Kruchko C, Barnholtz-Sloan JS. CBTRUS statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2011–2015. Neuro Oncol. 2018;20(suppl_4):iv1-iv86.

3. Li M, Wang M, Liu Y, et al. TNF-alpha upregulates IKKepsilon expression via the Lin28B/let-7a pathway to induce catecholamine resistance in adipocytes. Obesity. 2019;27(5):767-776.

4. Verhelst K, Verstrepen L, Carpentier I, Beyaert R. IκB kinase ε (IKKε): a therapeutic target in inflammation and cancer. Biochem Pharmacol. 2013;85(7):873-880.

5. Yin M, Wang X, Lu J. Advances in IKBKE as a potential target for cancer therapy. Cancer Med. 2020;9(1):247-258.

6. Yi L, Guo G, Li J, et al. IKBKE, a prognostic factor preferentially expressed in mesenchymal glioblastoma, modulates tumoral immunosuppression through the STAT3/PD-L1 pathway. Clin Transl Med . 2020;e130.



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