CBT 期刊 |PI3K 信号通路在微粒物质导致的支气管上皮炎性介质 COX-2/PGE2 和上皮屏障相关丝聚合蛋白调节失常中起关键作用

        随着工业化在全球范围内的发展,人们意识到大气污染是导致疾病的主要原因。微粒物质(PM)是大气中主要的污染物。PM 是一种固体颗粒和液滴的混合物。PM 主要通过吸入途径沉积在肺内。大量的流行病学调查研究表明 PM 接触促发了呼吸系统疾病的发生。人支气管上皮细胞(HBECs)是抵御 PM 的第一道防线,最终 HBECs 在抵抗中会出现功能异常。接触 PM 的 HBECs 会分泌过量的细胞因子,而这些细胞因子会导致 HBECs 发生不可逆的病理改变。因为 HBECs 在气道疾病中起到了至关重要的作用,所以对 HBECs 相关机制的研究有助于加深对 PM 相关气道疾病的认识。

        2019 年 12 月 28 日,Cell Biology and Toxicology 杂志在线发表了 温州董年医生,陈成水院长及其团队 的最新成果 “Evidence for the critical role of the PI3K signaling pathway in particulate matter-induced dysregulation of the inflammatory mediators COX-2/PGE2 and the associated epithelial barrier protein Filaggrin in the bronchial epithelium”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。



        PM 是与人气道疾病紧密相关的大气污染物。但是至今 PM 引发气道炎症的分子机制还不十分明确。有研究表明 COX-2/PGE2 在气道炎症的发生过程中起关键作用。丝聚合蛋白是一种跨膜蛋白,在紧密联接中发挥重要功能。因为丝聚合蛋白可以防止被转运物质的渗漏,所以丝聚合蛋白在维持上皮细胞完整性中是十分必要的。本项研究的目的是探讨 COX-2/PGE2 和丝聚合蛋白在 PM 暴露(体内和体外)中发挥调节作用的机制。


         首先连续两天向 C57BL/ 6 小鼠支气管内滴入 PM。同时让人支气管上皮细胞(HBECs)接触 PM 达 24 小时。结果表明 PM 处理可以导致小鼠肺内气道炎症,肺部 COX-2/PGE2 上调和丝聚合蛋白下调。而 HBECs 经 PM 处理后也出现 COX-2/PGE2 和丝聚合蛋白的调节失常。PM 处理可以导致 ERK,JNK 和 PI3K 信号通路的磷酸化增加,并表现出时间依赖性。应用 PI3K 特异的分子抑制剂 LY294002 可以部分逆转 COX-2/PGE2 和丝聚合蛋白的调节失常。此外,用 NS398(COX- 2 特异性分子抑制剂,)和 AH6809(下游 PGE2 受体抑制剂)对 HBECs 进行预处理,可以逆转 PM 暴露引起的丝聚合蛋白下调。综上所述,本文的数据表明 PI3K 信号通路可以上调 COX- 2 和 PGE2,是下调丝聚合蛋白的重要通路。    

    

         总之,本项研究表明不论在体外还是在体内试验中 PI3K 信号通路在 PM 导致的 COX-2/PGE2 和丝聚合蛋白调节失常中起关键作用。在支气管上皮,上调 COX- 2 和 PGE2 可以导致丝聚合蛋白下调,作者认为这是导致支气管上皮完整性受到破坏的原因。PM 可以导致支气管上皮的完整性受到破坏,而靶向 PM/PI3K/AKT/ COX-2/ PGE2/ 丝聚合蛋白轴的新治疗策略会将对人支气管上皮的完整性起到保护作用。

 

 [阅读原文]

https://www.springer.com/journal/10565

References

1. Aloui R, Magne F, Devouassoux G, Deverchere J, Ritter P, Bentaher A, et al. Effects of fine particulate matter from on bronchial epithelial cells. Rev Mal Respir. 2016;33(9):767–74. https://doi.org/10.1016/j.rmr. 2016.02.010.

2. Batista DI, Perez L, Orfali RL, Zaniboni MC, Samorano LP, Pereira NV, et al. Profile of skin barrier proteins (filaggrin, claudins 1 and 4) and Th1/Th2/Th17 cytokines in adults with atopic dermatitis. J Eur Acad DermatolVenereol. 2015;29(6): 1091–5. https://doi.org/10.1111/jdv.12753.

3. Berg ND, Husemoen LL, Thuesen BH, Hersoug LG, Elberling J,Thyssen JP, et al. Interaction between filaggrin null mutations and tobacco smoking in relation to asthma. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(2):374–80, 380 e371-372. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.08.045.

4. Chen C, Fang X,Wang Y, Li Y,Wang D, Zhao X, et al. Preventive and therapeutic effects of phosphoinositide 3-kinase inhibitors on acute lung injury. Chest. 2011;140(2):391–400. https://doi.org/10.1378/chest.10-3060.

5. Chen ZH, Wu YF, Wang PL, Wu YP, Li ZY, Zhao Y, et al. Autophagy is essential for ultrafine particle-induced inflammation and mucus hyperproduction in airway epithelium. Autophagy. 2016;12(2):297–311. https://doi. org/10.1080/15548627.2015.1124224.

6. Chenjian Song,Lingjing Liu,Junjie Chen,Yiran Hu,Jingli Li,Beibei Wang,et al. Evidence for the critical role of the PI3K signaling pathway in particulate matter-induced dysregulation of the inflammatory mediators COX-2/PGE2 and the associated epithelial barrier protein Filaggrin in the bronchial epithelium     Cell Biol Toxicol. (2020) 36:301–313. https://doi.org/10.1007/s10565-019-09508-1


 

杂志链接