CBT 期刊 |LINC00858 通过 miR-4766-5p 调节 PAK2 最终促进结直肠癌的进展

        在世界范围内结直肠癌(CRC)位于癌症相关死亡的第三位。根据 TNM(肿瘤 - 淋巴结 - 转移)分期可以把 CRC  分为四期:I,II,III 和 IV 期。CRC 的治疗方法包括外科手术,放疗,化疗和靶向治疗,目前这些治疗方法都取得了很大的进展。但是由于局部复发和远处转移,CRC 的总体生存率并没有得到改善。在遗传学和表观遗传学方面对 CRC 进行深入的研究将有益于 CRC 的早期诊断,改善 CRC 预后和提高 CRC 患者的生存率。在人类的转录组中有很大一部分非编码 RNA(ncRNAs),包括短 ncRNAs 和长 ncRNAs。其中 lncRNAs 不仅参与了基因表达过程,还与许多疾病的发生有关。例如 lncRNAs 参与了肿瘤的进展。LINC01296 是可以提示 CRC 预后的生物标志物。LncRNAs AFAP1-AS1 和 SLCO4A1-AS1 可以促发 CRC 的转移。有研究表明 LINC00858 参与骨肉瘤和非小细胞肺癌的发生。最近的研究证实在 CRC 中 LINC00858 有上调。但是 LINC00858 在 CRC 发生发展中的分子机制还不十分清除。

        2019 年 11 月 28 日,Cell Biology and Toxicology杂志在线发表了 贵阳  Rui Li  教授团队 的最新成果 “LINC00858 promotes colorectal cancer by sponging miR-4766-5p to regulate PAK2”[6] ( 点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。



         有研究表明 LncRNAs(长非编码 RNAs)对 CRC 起关键性的调节作用。本项研究旨在探讨 lncRNA LINC00858 在 CRC 发生发展过程中的作用及其相关的分子机制。 

         作者及其团队首先用实时定量 PCR 和原位杂交法检测 LINC00858 及其靶点的表达情况。MTT 和溴脱氧尿苷 /5- 溴 -2’- 脱氧尿苷(BrdU)染色法检测细胞的增殖能力。用流式细胞术,刮痕试验和 transwell 法分别检测细胞的凋亡,迁移和侵袭情况。用荧光素酶活性试验和 RNA 免疫沉淀法检测 LINC00858 和其靶标之间的相互作用。建立的皮下异种肿瘤移植模型可用来检测 LINC00858 在肿瘤发生过程中的作用。进而用 qRT-PCR,western 杂交,免疫组化和苏木素 - 伊红染色等方法进行验证。       


         结果表明 LINC00858 在 CRC 中有被上调,并提示 CRC 患者预后不良。LINC00858 敲除可以抑制细胞增殖,侵袭和转移能力,同时还可以导致细胞凋亡。此外,LINC00858 可以靶向并抑制 miR-4766-5p 的表达,从而促进 CRC 的进展。miR-4766-5p 可以进一步抑制丝氨酸 / 苏氨酸激酶 PAK2。有趣的是在体内对 LINC00858 进行干扰可以通过下调 PAK2 抑制 CRC 的发生。


         结论是 LINC00858 通过调节 miR-4766 而上调 PAK2,最终促进 CRC 的进展。说明 LINC00858 可以作为 CRC 靶向治疗的潜在靶点。

         总之,本项研究表明 lncRNA LINC00858 敲除可以通过 miR-4766-5p 调节 PAK2,最终抑制 CRC 的进展并导致细胞凋亡。对 LINC00858/miR-4766-5p/ PAK2 轴的研究表明 LINC00858 可以作为 CRC 靶向治疗的潜在靶点。

 

 

[阅读原文]

https://www.springer.com/journal/10565

References

1. Araujo RF Jr, Lira GA, Vilaca JA, Guedes HG, Leitao MC, Lucena HF, et al. Prognostic and diagnostic implications of MMP-2,MMP-9, and VEGF-alpha expressions in colorectal cancer. Pathol Res Pract. 2015;211(1):71–7. https://doi.org/10.1016/j.prp.2014.09.007.

2. Buhrmann C, Yazdi M, Popper B, Kunnumakkara AB, Aggarwal BB, Shakibaei M. Induction of the epithelial-tomesenchymal transition of human colorectal cancer by human TNF-beta (lymphotoxin) and its reversal by resveratrol. Nutrients. 2019;11(3). https://doi.org/10.3390/nu11030704.

3. Carter JH, Douglass LE, Deddens JA, Colligan BM, Bhatt TR, Pemberton JO, et al. Pak-1 expression increases with progression of colorectal carcinomas to metastasis. Clin Cancer Res. 2004;10(10):3448–56. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-03-0210.

4. Chapuis PH, Dent OF, Newland RC, Bokey EL, Pheils MT. An evaluation of the American Joint Committee (pTNM) staging method for cancer of the colon and rectum. Dis Colon Rectum. 1986;29(1):6–10.

5. Chen DL, Lu YX, Zhang JX, Wei XL, Wang F, Zeng ZL, et al. Long non-coding RNA UICLM promotes colorectal cancer liver metastasis by acting as a ceRNA for microRNA-215 to regulate ZEB2 expression. Theranostics. 2017;7(19):4836–49. https://doi.org/10.7150/thno.20942.

6. Wei Zhan,Xin Liao,Zhongsheng Chen,Lianghe Li,Tian Tian,Lei Yu,et al.  LINC00858 promotes colorectal cancer by sponging miR-4766-5p to regulate PAK2. Cell Biol Toxicol. 2019; https://doi.org/10.1007/s10565-019-09506-3.


 

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