CBT 期刊 | 在急性缺血性肾损伤中 Pum2-Mff 轴可以精密调节线粒体的质量控制

        急性肾损伤(AKI)的表现主要由病理损伤类型(包括肾缺血 - 再灌注损伤,心源性休克,肾毒性和炎症等)决定。通常缺血性 AKI 的特征是肾小管严重损伤,导致动态可逆性少尿和肾功能的突然缺失。虽然发病和受调节的分子基础还不明确,但是大量流行病学研究表明缺血性 AKI 与住院率和医院内死亡率紧密相关。线粒体是细胞能量代谢的基石。所以线粒体的质控是线粒体维护遗传、代谢和生物能学的根本。线粒体功能异常在缺血性 AKI 的发生中起关键作用,而后凋亡、氧化还原紊乱和代谢受损等关键信号陆续发生并引起肾小管死亡和肾衰竭。为了维护线粒体的质控,线粒体裂变最先发生。线粒体裂变可以导致线粒体结构异常和线粒体功能受抑。

        2020 年 1 月 24 日,Cell Biology and Toxicology 杂志在线发表了 美国  Hao Zhou  教授团队 的最新成果 “Pum2-Mff axis fine-tunes mitochondrial quality control in acute ischemic kidney injury”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。



         目前已经有研究表明线粒体裂变因子(Mff)可以对线粒体的分裂和死亡起激活作用,说明 Mff 对线粒体的质控起十分重要的调节作用。最近的研究进展提示 Mff 的 mRNA 翻译过程受 RNA 结合蛋白 Pumilio2(Pum2)的负向调节。本项研究的目的是在小鼠急性缺血性肾损伤模型中探讨 Pum2 和 Mff 在维持线粒体质控中的作用。


          研究结果表明 Mff 基因缺失可以通过抑制促炎反应、肾小管氧化应激和肾细胞死亡而明显地消减缺血性 AKI 导致的肾衰竭。此外,抑制 Mff 可以有效地通过改善线粒体有丝分裂、恢复 Sirt1/ 3 的表达和加强线粒体呼吸而保持线粒体内环境稳态。蛋白质印记分析表明缺血性 AKI 可以显著下调 Pum2 的表达,而于此同时 Mff 的表达显著地上升。Pum2 过表达可以减少缺血性 AKI 介导的 Mff 上调并同时通过调节线粒体的质控对肾小管提供保护作用。总之,作者及其团队的研究揭示了在小鼠缺血性 AKI 模型中 Pum2-Mff 轴对线粒体质控起调节作用的分子机制,说明 Pum2 激活和 Mff 抑制可以在缺血性 AKI 治疗中发挥作用。       


         总之,本项研究表明在缺血性 AKI 中 Mff 对线粒体有丝分裂起驱动作用。在缺血性 AKI 中 Pum2 的负向调节对 Mff 的功能和线粒体的质控发挥了十分重要的作用。提示可以用 Pum2-Mff 对缺血性 AKI 进行治疗。

  

[阅读原文]

https://www.springer.com/journal/10565

 References

1. Aaronson DS, HorvathCM.A road map for thosewho don’t know JAK-STAT. Science. 2002;296:1653–5. https://doi.org/10.1126/science.1071545.

2. Bao D, Zhao J, Zhou X, Yang Q, Chen Y, Zhu J, et al. Mitochondrial fission-induced mtDNA stress promotes tumor-associated macrophage infiltration and HCC progression. Oncogene. 2019;38:5007–20. https://doi.org/10.1038/s41388-019-0772-z.

3. Bhargava P, Schnellmann RG. Mitochondrial energetics in the kidney. Nat Rev Nephrol. 2017;13:629–46. https://doi.org/10.1038/nrneph.2017.107.

4. Biernacki M, Ambrozewicz E, Gegotek A, Toczek M, Bielawska K, Skrzydlewska E. Redox system and phospholipid metabolism in the kidney of hypertensive rats after FAAH inhibitor URB597 administration. Redox Biol. 2018;15:41–50.https://doi.org/10.1016/j.redox.2017.11.022.

5. Chen T, Dai SH, Li X, Luo P, Zhu J, Wang YH, et al. Sirt1-Sirt3 axis regulates human blood-brain barrier permeability in response to ischemia. Redox Biol. 2018;14:229–36. https://doi.org/10.1016/j.redox.2017.09.016.

6. Jin Wang, Pingjun Zhu, Sam Toan, Ruibing Li, Jun Ren, Hao Zhou. Pum2-Mff axis fine-tunes mitochondrial quality control in acute ischemic kidney injury. Cell Biol Toxicol. 2020; https://doi.org/10.1007/s10565-020-09513-9.

 


杂志链接