CBT 期刊 | 亲代和氢醌筛选的白血病细胞中化合物 C 经 ROS/p38 MAPK/AMPK/TET2/FOXP3 轴致自噬和凋亡

        AMPK 可以作为细胞能量代谢和细胞代谢通路调节的感受器。此外 AMPK 还控制多个靶点(包括对 p53 依赖性细胞周期的调节和受 mTORC1 调控 mRNA 的翻译等)。因为这些靶点在癌症细胞经常出现过度激活,所以被认为是可以作为癌症靶向治疗的靶点。越来越多的证据表明根据细胞环境的不同 AMPK 既可以作为肿瘤抑制基因又可以作为原癌基因。人们可以用 AMPK 介导的下游信号通路来辨别 AMPK 在癌细胞中的功能。Saito 及其团队在 2015 年的研究表明 AMPK 可以维持急性髓细胞性白血病(AML)的致白血病潜能,而化合物 C 作为一种 AMPK 抑制剂可以诱发 AML 细胞的凋亡,并可以延缓小鼠模型在接受 AML 细胞后白血病的发生。Wu 及其团队在 2018 年的研究表明抑制 AMPK 的活性可以抑制肿瘤细胞中 10-11 易位甲基胞嘧啶加双氧酶 2(TET2)的表达。此外有研究表明在 Treg 细胞中 TET  家族蛋白的 DNA 脱甲基活性对 FOXP3 的表达是十分重要的。但是受 AMPK 调节的 AML 发生(以及 AML 的进展)与 TET2- FOXP3 轴状态的关系至今还不十分明确。

        2019 年 9 月 4 日,Cell Biology and Toxicology杂志在线发表了 台湾  Long-Sen Chang  教授团队 的最新成果 “Compound C induces autophagy and apoptosis in parental and hydroquinone-selected malignant leukemia cells through the ROS/p38 MAPK/AMPK/TET2/FOXP3 axis”[6] ( 点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。



         氢醌(HQ)是苯的主要代谢产物,可以引起 AML。既往的研究表明给人白血病细胞系 U937 长时间 HQ 处理可以产生恶性的 U937/HQ 细胞。在 U937/HQ 细胞中上调 FOXP3 可以促进肿瘤的进展。另外有研究表明 AMPK 可以通过使 DNA 去甲基化而促进 TET2 的活性,而 TET2 的活性的活性对于上调 FOXP3 的表达十分关键。本项研究的目的是探讨是否化合物 C(AMPK 抑制剂)可以阻断 AML 以及 HQ 选择性恶性细胞中的 AMPK-TET2-FOXP3 轴。


         试验结果表明与 U937 相比,U937/HQ 细胞有较高水平的 AMPKα,TET2 和 FOXP3 表达。当用化合物 C 处理亲代 U937 细胞和 U937/HQ 细胞时,两种细胞系都表现出 ROS 介导的 p38 MAPK 激活,进而导致 AMPKα,TET2 和 FOXP3 表达降低。此外,化合物 C 还可以导致细胞凋亡和 mTOR 非依赖性的自噬。抑制自噬潮可以抑制化合物 C 在 U937 和 U937/HQ 细胞中引起的凋亡。如果在抑制自噬潮的同时进行纳巴霉素共处理(一种 mTOR 抑制剂),可以增加 U937 和 U937/HQ 细胞对化合物 C 细胞毒性的敏感性。如果过表达 AMPKα 或者用自噬抑制剂进行预处理,则化合物 C 导致的自噬消失,同时化合物 C 导致的 TET2 和 FOXP3 表达降低也会消失。如果恢复 AMPKα1 或 FOXP3 表达,则可以增加 U937 和 U937/HQ 细胞在化合物 C 处理后的生存率。总之,作者及其团队的研究结果表明化合物 C 可以在 U937 和 U937/HQ 细胞中抑制 AMPK/ TET2 轴介导的 FOXP3 表达增加,同时导致自噬依赖性的细胞凋亡。提示 AMPK/ TET2/FOXP3 轴是可以改善 AML 治疗的有效靶点,可以消减苯接触导致的 AML 的进展。


         综上所述,本项研究表明化合物 C 可以导致 ROS/ p38 MAPK 介导的 AMPKα 表达抑制,导致 U937 和 U937/HQ 细胞凋亡。接下来化合物 C 引发的自噬可以引起 TET2 和 FOXP3 下调,从而引起 U937 和 U937/HQ 细胞凋亡。通过抑制 AMPK- TET2-FOXP3 轴可以佐证化合物 C 对 U937 和 U937/HQ 细胞有细胞毒性,提示 AMPK/ TET2/FOXP3 轴是可以改善 AML 治疗的有效靶点,可以缓解苯接触导致的 AML 的进展。值得注意的是与 AMPK 依赖的髓细胞性白血病不同,正常的造血干细胞在正常情况下是不依赖 AMPK 的。这提示抑制 AMPK 的治疗方法因为不会改变正常的造血,所以在治疗白血病上有其特有优越性。此外本项研究还表明抑制化合物 C 可以导致 mTOR 的激活,而 mTOR 的激活可以加强化合物 C 的细胞毒作用,从而提高了 AMPK 抑制剂在 AML 的治疗中的功效。        

  

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https://www.springer.com/journal/10565

References

1. Accordi B, Galla L,Milani G, Curtarello M, Serafin V, Lissandron V, et al. AMPK inhibition enhances apoptosis in MLLrearranged pediatric B-acute lymphoblastic leukemia cells. Leukemia. 2013;27:1019–27.

2. Beauchamp EM, Kosciuczuk EM, Serrano R, Nanavati D, Swindell EP, Viollet B, et al. Direct binding of arsenic trioxide to AMPK and generation of inhibitory effects on acute myeloid leukemia precursors. Mol Cancer Ther. 2015;14:202–12.

3. BollatiV, BaccarelliA, Hou L, BonziniM, Fustinoni S, Cavallo D, et al. Changes in DNA methylation patterns in subjects exposed to low-dose benzene. Cancer Res. 2007;67:876–80.

4. Chen YJ, Liu WH, Chang LS. Hydroquinone-induced FOXP3-ADAM17-Lyn-Akt-p21 signaling axis promotes malignant progression of human leukemia U937 cells. Arch Toxicol. 2017;91:983–97.

5. Chen YJ, Huang CH, Shi YJ, Lee YC, Wang LJ, Chang LS. The suppressive effect of arsenic trioxide on TET2-FOXP3-Lyn-Akt axis-modulated MCL1 expression induces apoptosis in human leukemia cells. Toxicol Appl Pharmacol. 2018;358:43–55.

6. Jing-Ting Chiou, Chia-Hui Huang, Yuan-Chin Lee, Liang-Jun Wang, Yi-Jun Shi, Ying-Jung Chen, et al. Cell Biol Toxicol.2019; https://doi.org/10.1007/s10565-019-09495-3.

 

  

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