CTM 期刊 | 脓毒血症患者血清中鸢尾糖水平降低,外源性鸢尾糖可以抑制脓毒血症小鼠肝脏的铁死亡

        脓毒血症的死亡率很高,是住院患者死亡的重要原因之一。虽然重症监护治疗使脓毒血症患者的生存率大幅度提高,但是至今脓毒血症还没有特效药物。肝脏在脓毒血症的发生中起关键作用。多项研究表明在脓毒血症早期患者就会出现肝脏功能异常。肝功能异常与脓毒血症患者的高死亡率显著相关。脓毒血症患者发病早期的肝功能异常是脓毒血症预后不良的独立因素。因此,保护肝功能是脓毒血症治疗的重要组成部分。线粒体在多种物质的代谢和信号传导(例如 ATP 的生产 ,细胞内钙离子稳态,ROS 的生产和凋亡等)过程中发挥十分重要的作用。线粒体功能异常与脓毒血症导致的器官功能异常紧密相关。有临床研究表明旨在改善线粒体功能异常的治疗策略可以明显改善脓毒血症患者的预后。

         鸢尾糖是 III 型纤维连接蛋白功能区 5(FNDC5)剪切后的多肽类激素。鸢尾糖是一种运动诱导的肌激动素。鸢尾糖可以促进白色脂肪向棕色脂肪的转化。鸢尾糖参与肝脏中葡萄糖和脂类的代谢,并且可以缓解肝脏的氧化应激。作者及其团队之前的研究表明鸢尾糖可以促进线粒体的生物合成,促进线粒体的功能和缓解线粒体的氧化应激。铁死亡是 Stockwell 等在 2012 年发现的一种铁依赖性的细胞死亡方式。铁死亡与其它类型的细胞程序化死亡不同。铁离子浓度增高和 ROS 水平增高可以导致铁死亡的发生。有研究表明铁死亡与多种疾病的发生有关。

        2020 年 9 月 29 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 西安交通大学  RongqianWu  教授团队 的最新成果 “Serum irisin levels are decreased in patients with sepsis, and exogenous irisin suppresses ferroptosis in the liver of septic mice”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。



         脓毒血症严重威胁着人类健康,目前还没有十分有效治疗脓毒血症的方法。铁死亡是一种铁依赖性的程序化死亡。有研究表明铁死亡与脓毒血症的发生有关。鸢尾糖是机体在运动过程中产生的肌激动素。鸢尾糖可以在多种条件下改善线粒体的功能。铁死亡与线粒体的功能关系十分密切。但是鸢尾糖在脓毒血症导致的铁死亡和肝脏线粒体功能异常中的作用还不十分明确。本项研究之初作者提出假设认为鸢尾糖可以抑制脓毒血症患者的铁死亡以及改善脓毒血症患者的线粒体功能。

         作者及其团队首先检测了脓毒血症患者血清中鸢尾糖的水平。然后用小鼠模型探索了鸢尾糖的应用对铁死亡和肝线粒体功能的影响。


         结果表明脓毒血症患者血清中鸢尾糖的水平降低,且与  APACHE II 评分呈负相关。在小鼠盲肠结扎和穿孔(CLP)模型中,外源性鸢尾糖输入可以抑制铁死亡,抑制炎症反应,降低活性氧成分(ROS)的生成,使异常线粒体形态恢复正常,增加 mtDN 拷贝数和 ATP 含量等。此外,在 LPS 处理的肝细胞和 CLP 诱发的脓毒血症小鼠模型中验证了鸢尾糖对铁死亡的作用。谷胱甘肽过氧化物酶 4(GPX4)是铁死亡过程的关键调节因子。抑制 GPX4 的功能可以消减鸢尾糖对 LPS 处理的肝细胞和 CLP 诱发的脓毒血症小鼠的保护作用。用 RGD 多肽或  Echistain  阻断鸢尾糖受体可以降低鸢尾糖诱导的 GPX4 的表达。


         结论是脓毒血症患者血清中鸢尾糖水平降低。脓毒血症患者血清鸢尾糖水平与疾病的严重程度呈负相关。在试验模型中鸢尾糖治疗可以抑制铁死亡,恢复线粒体功能。鸢尾糖是脓毒血症很有希望的治疗手段。

  

[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

 

REFERENCES

1. Rhee C, Dantes R, Epstein L, et al. Incidence and trends of sepsis in US hospitals using clinical vs claims data, 2009–2014. JAMA. 2017;318(13):1241-1249. PMID:28903154

2. Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2013;369(9):840-851. PMID:23984731

3. Strnad P, Tacke F, Koch A, et al. Liver - guardian, modifier and target of sepsis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(1): 55-66.

4. Protzer U, Maini MK, Knolle PA. Living in the liver: hepatic infections. Nat Rev Immunol. 2012;12(3):201-213. PMID:22362353

5. Recknagel P, Gonnert FA, Westermann M, et al. Liver dysfunction and phosphatidylinositol-3-kinase signalling in early sepsis: experimental studies in rodent models of peritonitis. PLoS Med. 2012;9(11):e1001338. PMID:23152722

6. Wei S, Bi J, Yang L, et al. Serum irisin levels are decreased in patients with sepsis, and exogenous irisin suppresses ferroptosis in the liver of septic mice. Clin Transl Med . 2020;10:1–17.



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