CBT 期刊 | 妊娠期双酚 A 接触可以通过抑制 HNF1b 和上调 PPARγ 而导致雄性小鼠幼崽脂肪肝的发生

        自 20 世纪 90 年代年起非酒精性脂肪肝(NAFLD)的发病率骤然上升。据估计目前全世界有十亿 NAFLD 患者,而且这个数字还在持续增加。目前 NAFLD 的流行病学起因还不清除。虽然绝大多数研究认为 NAFLD 的发生与高卡路里饮食和不健康的生活习惯有关,但是似乎环境因素在 NAFLD 的发生中也发挥了十分重要的作用。近期试验室、临床和流行病学研究表明食品污染会对内分泌和代谢功能产生负面影响,从而促进 NAFLD 和其他相关代谢性疾病的发生。在 NAFLD 发病率急剧上升之前,在食品中首先出现了合成化学制品的指数级应用增长。这些合成的化学制品包括 BPA(IUPAC ID: 双酚 A)。BPA 在 1891 年首次被合成。从 1957 年起 BPA 成为塑料瓶的成分之一,自此以后 BPA 成为聚碳酸酯塑料制品和环氧树脂中最便捷最广泛应用的增塑剂。

        2020 年 5 月 30 日,Cell Biology and Toxicology杂志在线发表了 西安  Xin Wang  教授团队 的最新成果“Gestational bisphenol A exposure induces fatty liver development in male offspring mice through the inhibition of HNF1b and upregulation of PPARγ”[6] ( 点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。



        BPA 是一种对内分泌系统有破坏性的化合物(EDC)。BPA 与 NAFLD 相关,但是妊娠期 BPA 接触与后代肝脏脂质聚积的关系至今还不十分明确。在本项研究中作者及其团队探讨了小鼠妊娠期 BPA 接触与不同性别后代肝脏脂质聚积和糖代谢的关系,以及妊娠期 BPA 接触导致 NAFLD 的分子机制。给妊娠 7.5 天至 16.5 天的小鼠管饲 BPA,剂量为 1   微克每千克体重每天(1 μ g kg-1 day-1)。然后监测小鼠肝脏葡萄糖和脂类代谢情况。


         结果表明在 BPA 应用后雄性和雌性后代小鼠均表现出脂肪肝改变。而只有在雄性后代小鼠出现脂质聚积和糖代谢异常。作者及其团队发现子代小鼠肝脏出现脂质调节因子的异常表达,而抑制过氧化物酶体增殖因子激活的受体 γ(PPARγ)的活性可以抑制妊娠小鼠 BPA 接触后子代小鼠肝脏发生的脂质聚积。研究中还发现只有雄性小鼠后代中会出现性别依赖性的肝细胞核因子 1b(HNF1b)表达降低。在 L02 细胞中证实 HNF1b 可以导致 PPARγ 的转录抑制。HNF1b 下调,PPARγ 上调以及后来的肝脏脂质聚积是妊娠小鼠 BPA 接触和成年雄性小鼠 BPA 接触导致的雄性后代小鼠肝脏发生 NAFLD 的关键。HNF1b/PPARγ  信号通路调节异常可能参与了妊娠 BPA 接触导致雄性后代小鼠 NAFLD 的发生。本项研究为妊娠 BPA 接触、性别依赖性的葡萄糖和脂类代谢功能异常提供了新的更加深入的理论依据。


         总之在本项研究中作者及其团队发现妊娠期 BPA 接触可以影响一系列脂质代谢相关的基因,导致雄性后代小鼠出现性别依赖性的肝脏脂质聚积。不论是雄性还是雌性小鼠,抑制 PPARγ 可以显著改善 BPA 导致的葡萄糖和脂类代谢疾病。说明 HNF1b/PPARγ  信号通路在调节脂质和葡萄糖代谢中发挥了十分重要的作用。

 

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https://www.springer.com/journal/10565

References

1. Baillie-Hamilton PF. Chemical toxins: a hypothesis to explain the global obesity epidemic. J Altern Complement Med. 2002 ; 8 (2) : 1 85– 9 2 . h t t p s : / / d o i . o r g / 1 0 . 1 089/107555302317371479.

2. Bell GI, Xiang K-S, Newman MV, Wu S-H, Wright LG, Fajans SS, et al. Gene for non-insulin-dependent diabetes mellitus (maturity-onset diabetes of the young subtype) is linked to DNA polymorphism on human chromosome 20q. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991;88(4):1484–8. https://doi.org/10.1073/pnas.88.4.1484.

3. Bhandari R, Xiao J, Shankar A. Urinary bisphenol A and obesity in U.S. children. Am J Epidemiol. 2013;177(11):1263–70. https://doi.org/10.1093/aje/kws391.

4. Biedermann S, Tschudin P, Grob K. Transfer of bisphenol A from thermal printer paper to the skin. Anal Bioanal Chem. 2010;398(1):571–6. https://doi.org/10.1007/s00216-010-3936-9.

5. Bingham C, Hattersley AT. Renal cysts and diabetes syndrome resulting from mutations in hepatocyte nuclear factor-1beta. Nephrol Dial Transpl: Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2004;19(11):2703–8. https://doi.org/10.1093/ndt/gfh348.

6. Zi Long, Junshu Fan, Guangyuan Wu, Xiyu Liu, Hao Wu, Jiangzheng Liu, et al. Gestational bisphenol A exposure induces fatty liver development in male offspring mice through the inhibition of HNF1b and upregulation of PPARγ. Cell Biol Toxicol. 2020; https://doi.org/10.1007/s10565-020-09535-3.


 

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