CBT 期刊 | 在没有严重线粒体功能障碍的情况下某些药物可以导致 HepaRG 细胞发生肝脂肪变性:这是药物通过多种机制引发毒性的证据



        肝脂肪变性(又称为脂肪肝)常在多种肝脏疾病(包括酒精性肝病,非酒精性脂肪肝(NAFLD),慢性 C 型病毒性肝炎和药物引发的肝损伤(DILI)等)中出现。拿 DILI 来说,在 1216 种肝毒性药物中有 150 种药物可以导致肝脂肪变性。在极少数情况下,药物引发的肝脂肪变性可以导致严重的线粒体功能障碍,并最终危及生命。不过通常绝大多数肝脂肪变性患者没有症状或者只表现为极其轻微的症状。但是随着时间的推移,一些肝脂肪变性患者可以演变为脂肪性肝炎。脂肪性肝炎表现为坏死性炎症,肝细胞涨大以及纤维素性坏死。因此阐明在没有严重线粒体功能障碍的情况下药物是通过何种机制导致肝脂肪变性的就显得十分重要。既往的研究表明药物导致的肝脂肪变性与轻到中度线粒体脂肪酸氧化(mtFAO)受抑制,脂质从头合成(DNL)增加和极低密度脂蛋白(VLDL)合成障碍有关。重要的是这些分子机制并不是相互独立的,一些药物可能同时改变其中两到三种代谢通路。例如,抗心绞痛和抗心率失常药物乙胺碘扶酮(AMIO)和抗生素四环素就可以在抑制 mtFAO 的同时,通过激活甾醇调节因子结合蛋白 -1(SREBP1)促进 DNL。

        2020 年 6 月 2 日,Cell Biology and Toxicology杂志在线发表了 法国  Bernard Fromenty  教授团队 的最新成果 “Drug-induced hepatic steatosis in absence of severe mitochondrial dysfunction in HepaRG cells: proof of multiple mechanism-based toxicity”[6] ( 点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。



         许多药物可以导致肝脂肪变性。既往的研究表明严重的 mtFAO 受损通常会导致肝脏内脂质的聚积。虽然有研究表明药物引起的肝脂肪变性与轻中度 mtFAO 受抑制,DNL 增加和 VLDL 合成障碍有关,但是在没有严重线粒体功能障碍的情况下药物导致肝脂肪变性的分子机制还不十分明确。本项研究的目的主要是在人肝细胞癌 HepaRG 细胞系中,用 12 种可以引起人肝脂肪变性的药物深入探索 mtFAO 受抑制,DNL 增加和 VLDL 合成障碍三种机制与肝脂肪变性的关系。12 种可以引起人肝脂肪变性的药物分别是:AMIO(作为阳性对照),别嘌呤醇(ALLO),D- 青霉胺(DPEN),5 氟尿嘧啶(5FU),地那韦(INDI),吲哚美辛(INDO),甲巯咪唑(METHI),氨甲蝶呤(METHO),硝苯地平(NIF),利福平(RIF),舒林酸(SUL)和曲格列酮(TRO)。


         分别用各种药物处理 HepaRG 细胞四天,所用药物浓度为与对照组相比降低 ATP 水平要小于 30%,不超过  100´Cmax。在所用的 12 种药物中 AMIO,ALLO,5FU,INDI,INDO,METHO,RIF,SUL  和  TRO  可以导致 HepaRG 细胞发生脂肪变性。AMIO,INDO  和  RIF  可以抑制  mtFAO。AMIO,INDO  和  SUL  可以促进  DNL。ALLO,5FU,INDI,INDO,SUL,RIF  和  TRO  可以使 VLDL 分泌受损。ALLO,5FU,INDI,INDO,SUL,RIF  和  TRO 这七种药物可以使在 VLDL 组装过程发挥重要作用基因的 mRNA 水平降低,同时还导致内质网(ER)应激。因此,在没有严重线粒体功能障碍的情况下,多种分子机制可以导致药物相关的肝脂肪变性,其中 VLDL 分泌障碍最常见,这可能与 ER 应激有关。


         总之本文的研究成果提示在一些 ER 应激刺激因子存在的情况下,通常的代谢适应性变化和调整可以限制脂类的聚积。是否 mtFAO 抑制性药物(AMIO,INDO  和  RIF)和 / 或  DNL  激动性药物(AMIO,INDO 和  SUL)可以损害代谢的适应性过程还需要进行更加深入的研究。      

 

[阅读原文]

https://www.springer.com/journal/10565

References

1. Allard J, Le Guillou D, Begriche K, Fromenty B. Drug-induced liver injury in obesity and nonalcoholic fatty liver disease. Adv Pharmacol. 2019;85:75–107.

2. Amacher DE, Chalasani N. Drug-induced hepatic steatosis. Semin Liver Dis. 2014;34(2):205–14.

3. Anthérieu S, Rogue A, Fromenty B, Guillouzo A, Robin MA. Induction of vesicular steatosis by amiodarone and tetracycline is associated with up-regulation of lipogenic genes in HepaRG cells. Hepatology. 2011;53(6):1895–905.

4. Baiceanu A, Mesdom P, Lagouge M, Foufelle F. Endoplasmic reticulum proteostasis in hepatic steatosis. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(12):710–22.

5. Basseri S, Austin RC. Endoplasmic reticulum stress and lipid metabolism: mechanisms and therapeutic potential. Biochem Res Int. 2012;2012:841362.

6. Julien Allard,Simon Bucher,JulieMassart,Pierre-Jean Ferron,Dounia Le Guillou,Roxane Loyant, et al. Drug-induced hepatic steatosis in absence of severe mitochondrial dysfunction in HepaRG cells: proof of multiple mechanism-based toxicity. Cell Biol Toxicol. 2020; https://doi.org/10.1007/s10565-020-09537-1.

 

 

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