CTM 期刊 | 妊娠特异性糖蛋白 9 是可以驱动乳腺癌进展的经典 TGF-β/Smad 信号通路的转录靶点和调节因子



        在世界范围内乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一。在女性中乳腺癌位于癌症相关死亡的第二位。虽然人们对乳腺癌原位病灶的治疗已经取得了很大的进展,但是转移性乳腺癌的治疗仍十分困难。转移是导致乳腺癌患者死亡的最主要原因。越来越多的证据表明肿瘤原性的上皮细胞向间叶细胞转化(EMT)的异常激活与乳腺癌的侵袭性和转移性密切相关。EMT 受细胞内、外多种信号通路的驱始和调节。在众多调节因子中,转化生长因子 β  (TGF-β)可以通过激活经典和非经典信号通路诱发乳腺癌细胞 EMT 的发生。在经典信号通路中 TGF- β 与由两个丝氨酸 / 苏氨酸激酶受体(TGF-β  受体 1 [TGFBR1] 和 TGFBR2)组成的跨膜异二聚体复合物结合并使之激活,导致细胞内 Smad2  和 Smad3 磷酸化。磷酸化后的 Smad2  和 Smad3 形成复合物。Smad4 是磷酸化 Smad2  和 Smad3 的共同介质。然后磷酸化的 Smad2  和 Smad3 转移至细胞核。在细胞核中磷酸化的 Smad2  和 Smad3 通过与 TGF- β 靶向基因启动子区域的 Smad 结合要素(SBE)结合,从而实现对 TGF- β 靶向基因表达的调节。此外,TGF- β 还可以通过激活非经典信号通路(包括 ERK ,JNK 和  PI3K 信号通路)而调节 EMT 网络。与其在 EMT 的作用一致,TGF- β 信号通路上调与乳腺癌的进展和不良预后紧密相关。而阻断 TGF- β 信号通路可以抑制 EMT,以及抑制乳腺癌细胞的迁移、侵袭和转移能力。虽然 TGF- β 信号网络在乳腺癌的疾病进展中发挥了十分重要的作用,但是 TGF- β 网络发挥作用的分子机制至今还不十分明确。


        2020 年 12 月 12 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 上海复旦大学  Da-Qiang Li  教授团队 的最新成果 “Pregnancy-specific glycoprotein 9 acts as both a transcriptional target and a regulator of the canonical TGF-β/Smad signaling to drive breast cancer progression”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。


         妊娠特异性糖蛋白 9(PSG9)是一种胎盘糖蛋白。PSG9 在维持哺乳动物正常妊娠方面发挥十分重要的作用。对多个公共数据库的生物信息学分析表明在乳腺肿瘤中 PSG9 表达异常。但是 PSG9 在乳腺癌发生过程中发挥作用的分子机制至今还不十分明确。

         在本项研究中作者及其团队发现乳腺癌患者血浆和肿瘤组织中 PSG9 表达增高,且 PSG9 的高表达与乳腺癌患者的不良预后相关。功能获得和功能缺失等体外试验研究表明 PSG9 可以促进乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。体内试验表明 PSG9 可以促进乳腺癌细胞的生长和在肺内克隆的形成。


         从分子机制上讲,TGF-β1 通过促进 Smad3 和 Smad4 在 PSG9 启动子含有 SBEs 区域的富集,进而在在转录水平激活 PSG9 的表达。在使 PSG9  启动子区两个 SBEs 都发生突变,或者敲低 TGFBR1,TGFBR2,Smad3 或 Smad4,可以消减 TGF-β1 对 PSG9 表达的促进作用。可见 PSG9 在 TGF-β1 导致的 EMT 以及乳腺癌细胞迁移和侵袭等过程中发挥作用。 此外,PSG9 通过阻断 Smad2,Smad3 和 Smad4 蛋白酶体的降解而促进这些蛋白的稳定性。PSG9 还可以调节参与 EMT 和乳腺癌进展的 TGF-β1 靶向基因的表达,从而进一步增强了乳腺癌细胞中经典的 TGF-β/ Smad 信号通路。     


         总之,本项研究第一次表明 PSG9 可以通过经典的 TGF-β/ Smad 信号通路促进乳腺癌的进展。提示血浆中 PSG9 可以作为乳腺癌早期诊断的生物标志物。


[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

REFERENCES

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424.

2. Weigelt B, Peterse JL, van ’t Veer LJ. Breast cancer metastasis: markers and models. Nat Rev Cancer. 2005;5(8):591-602.

3. Trimboli AJ, Fukino K, de Bruin A, et al. Direct evidence for epithelial-mesenchymal transitions in breast cancer. Cancer Res. 2008;68(3):937-945.

4. Derynck R, Zhang YE. Smad-dependent and Smadindependent pathways in TGF-beta family signalling. Nature. 2003; 425(6958): 577-584.

5. Lamouille S, Xu J, Derynck R. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(3):178-196.

6. Liu Y-Y, Zhang S, Yu T-J, et al. Pregnancy-specific glycoprotein 9 acts as both a transcriptional target and a regulator of the canonical TGF-β /Smad signaling to drive breast cancer progression. Clin Transl Med . 2020; 10:e245.



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