CTM 期刊 | MiRNA-516a 通过 AKT/FOXO3A/SMURF1 轴抑制 MMP9 蛋白降解最终促进膀胱癌的转移



        膀胱癌(BC)是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一。根据国际癌症研究机构(IRAC)的报告,在 2019 至 2020 年间 BC 的发病率在男性恶性肿瘤中位居第四。非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)大约占初诊 BC 患者的 75%,而其余的 25%BC 患者为肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)和转移性膀胱癌。NMIBC 进展为侵袭性膀胱肿瘤的风险很大。预后较差的 BC 患者多半是侵袭性膀胱肿瘤。如果 BC 患者出现远处转移,那么 5% 年生存率只有 6%。几乎所有的 BC 患者都死于 MIBC。目前还没有十分有效治疗转移性 BC 的方法,对 BC 的分期和分级还不能十分精确地预测 BC 的早期转移。因此找到可以预测 BC 复发和转移的新的生物标志物就显得十分重要。

        MiR-516a 位于染色体 chr19q13 区域。chr19q13 是 19 号染色体的 microRNA 聚集区(C19MC)。C19MC 是第二大印迹 miRNA 簇。研究表明多种肿瘤的不良预后与 C19MC miRNAs 的过表达有关。例如 miR-519d 是 C19MC 中的一员。miR-519d 在肝细胞癌中过表达。miR-519d 可以促进肝癌细胞的增殖、侵袭并抑制细胞凋亡。miR-516a-3p 与乳腺癌的高侵袭性相关。作者之前的研究表明 miR-516a-5p 在人 BC 患者组织和 BC 细胞系中显著上调。抑制 miR-516a-5p 可以终止 BC 细胞和异种移植肿瘤的非接触性抑制生长。但是 miR-516a 在 BC 转移中发挥作用的分子机制至今还不十分明确。



        2020 年 12 月 21 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 温州  Haishan Huang  教授团队 的最新成果 “MiRNA-516a promotes bladder cancer metastasis by inhibiting MMP9 protein degradation via the AKT/FOXO3A/SMURF1 axis” [6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。

         转移是导致 BC 患者死亡的主要原因。目前对转移性 BC 还没有十分有效的治疗方法。越来越多的证据表明 microRNA 的异常表达与肿瘤的进展密切相关。到目前为止人们发现许多 miRNAs 可以作为癌症诊断的生物标志物或靶向治疗的靶点。在本项研究中作者及其团队主要探讨 miR-516a-5p(miR-516a)在 BC 中的作用。


         在本项研究中作者采用多种分子生物学和分子化学方法探讨了 MiR-516a 的表达及其下游信号通路的情况。用新鲜的临床 BC 组织研究不同 miR-516a 表达水平 BC 患者的临床病理特征。此外还对 miR-516a 在 BC 中的生物学功能进行了体外和体内研究。        

         结果表明 miR-516a 过表达与 BC 的侵袭性临床表型显著相关。体外和体内试验均表明抑制 miR-516a 可以显著降低 BC 的侵袭性和转移性。此外 miR-516a 可以消减 PH 结构域亮氨酸富集重复磷酸化酶 2 蛋白(PHLPP2)的表达,并通过激活 AKT/Forkhead box3 信号通路而抑制  SMAD  特异性 E3 泛素蛋白连接酶 1,进而稳定了 MMP9,减缓了 MMP9 的蛋白酶降解,最终促进了 BC 的转移性和侵袭性。


         总之本项研究表明 miR-516a 在促进 BC 转移中发挥了关键作用并阐明了其相关的分子机制。miR-516a 通过调节 PHLPP2/p-AKT/p-FOXO3A/SMURF1/MMP9 信号通路而促进 BC 的转移。表明 miR-516a 可以作为 BC 诊断和治疗的新潜在靶点。


[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

REFERENCES

1. Siegel RL, MillerKD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69(1):7-34.

2. SiegelRL, MillerKD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CACancer J Clin. 2020;70(1):7-30.

3. Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, Rowland JH, Siegel RL. Cancer treatment and survivorship statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69(5):363-385.

4. Chamie K, Litwin MS, Bassett JC, et al. Recurrence of high-risk bladder cancer: a population-based analysis. Cancer. 2013; 119(17): 3219-3227.

5. Vishnu P, Mathew J, Tan W. Current therapeutic strategies for invasive and metastatic bladder cancer. Onco Targets Ther. 2011;4:97-113.

6. Chang Y, Jin H, Li H, et al. MiRNA-516a promotes bladder cancer metastasis by inhibiting MMP9 protein degradation via the AKT/FOXO3A/SMURF1 axis. Clin Transl Med . 2020;10:e263.

 



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