CBT 期刊 | 在宫颈癌中 ZNF471 可以调节 EMT 且是具有诊断和预后价值的受甲基化调节的肿瘤抑制基因



        宫颈癌(CC)是发展中国家女性最常见的恶性肿瘤之一。由于脱落细胞学检查的出现和新治疗策略的发展,CC 的死亡率在逐渐下降。但是在印度和中国 CC 的发生率和死亡率都在不断上升。其原因是许多 CC 在诊断时已经处于晚期,随访不利和治疗效果不佳。CC 发病的分子机制至今还不十分明确,还有待进一步深入的研究。有研究表明 CC 的发生与 HPV 感染,遗传学和表观遗传学等多种因素有关。与遗传学改变不同,表观遗传学改变通常是可逆的。这使得表观遗传学成为人们关注的靶向治疗的潜在靶点。

         阐明 DNA 甲基化及其调节基因在 CC 发病中的作用有助于找到 CC 靶向治疗的靶点。锌指蛋白(ZNFs)在多种生理活动(例如细胞增殖,分化,凋亡和癌变)中发挥关键作用。据报道 ZNF545,ZNF569,ZNF383 和 ZNF331 是肿瘤抑制基因,而 ZNF147,ZNF217,ZNF278,GLI1 和 Evi9 可以促进肿瘤的生长。

         作者之前的研究表明 CC 患者多个基因的启动子区存在高甲基化现象。ZNF471 高甲基化可以在舌鳞状细胞癌、结直肠癌、口咽部鳞状细胞癌、食道癌和乳腺癌等疾病中出现。但是 ZNF471 高甲基化与 CC 之间的关系至今还不十分明确。



        2021 年 1 月 7 日,Cell Biology and Toxicology 杂志在线发表了 印度  Kapaettu Satyamoorthy  教授团队 的最新成果 “ZNF471 modulates EMT and functions as methylation regulated tumor suppressor with diagnostic and prognostic significance in cervical cancer”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。

        CC 是发展中国家女性癌症死亡的主要原因之一,但是其相关的分子机制至今还不十分明确。在本项研究中作者及其团队探讨了在 CC 中 ZNF47  的基因表达,表观遗传学调控,生物学功能和临床相关性等问题。    


         作者分析了 CC 患者宫颈组织和 5 个独立数据库关于 CC 的信息,结果表明 ZNF47  基因启动子区域存在高甲基化现象。在 CC 细胞系中 ZNF47  基因启动子区域甲基化水平与 ZNF47  的表达呈负相关。在上皮内鳞状细胞样病变(SIL)/ 肿瘤以及正常组织 / 肿瘤组织间,ZNF47  高甲基化的敏感性和特异性在 85% 以上,AUC 是 0.937。作者用瞬时转染和荧光素酶报告试验证明 ZNF47  启动子区 -686 至 +114bp 处受甲基化调节。ZNF47 启动子 CpG 位点甲基化状况在不同肿瘤和同种肿瘤不同分期时显著不同。基于 Gal4 的异形性荧光素酶报告试验表明 ZNF47  是转录抑制因子。在 SiHa 和 CaSki 细胞系中逆病毒介导的 ZNF47  过表达可以抑制细胞的生长、增殖、细胞迁移和侵袭;细胞周期延迟(表现为倍增时间加倍)。体内试验表明 ZNF47  过表达可以导致肿瘤在裸鼠体内的生长减缓。ZNF47 过表达可以抑制 EMT,Wnt 和 PI3K-AKT 信号通路中数个关键因子。生物信息学,ChIP-PCR 和  western blotting  试验表明 ZNF47 可以直接靶向  vimentin  从而抑制 EMT。因此 ZNF47 启动子 CpG 甲基化状况可以决定 CC 患者的预后,ZNF47 是靶向 EMT 信号通路的肿瘤抑制因子。


         总之,本项研究表明在 CC 中 ZNF47  表达下调。ZNF47  是受甲基化调节的基因。ZNF47  高甲基化和低表达提示 CC 预后不良和复发的可能性较大。ZNF47  可以通过调节上皮细胞向间叶细胞转化(EMT)发挥肿瘤抑制功能。ZNF47  基因启动子区 CpG 位点的甲基化情况在不同的肿瘤类型和肿瘤的分级中不同。        


[阅读原文]

https://www.springer.com/journal/10565

References: 

1. Agarwal SK, Guru SC, Heppner C, Erdos MR, Collins RM, Park SY, et al. Menin interacts with the AP1 transcription factor JunD and represses JunD-activated transcription. Cell. 1999;96(1):143–52 https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867400809678.

2. Ambrosini G, Groux R, Bucher P. PWMScan: a fast tool for scanning entire genomes with a position-specific weight matrix. Hancock J, editor. Bioinformatics. 2018;34(14):2483–4 https://academic.oup.com/bioinformatics/article/34/14/2483/4921176.

3. Bailey TL, Boden M, Buske FA, Frith M, Grant CE, Clementi L, et al.MEME SUITE: tools formotif discovery and searching. Nucleic Acids Res. 2009;37(Web Server):W202-8.   https://doi.org/10.1093/nar/gkp335.

4. Bhat S, Kabekkodu SP, Noronha A, Satyamoorthy K. Biological implications and therapeutic significance of DNA methylation regulated genes in cervical cancer. Biochimie. 2016; 121: 2 9 8 – 3 1 1 h t t p s : / / l i n k i n g h u b . e l s e v i e r . com/retrieve/pii/S0300908415004320.

5. Bhat S, Kabekkodu SP, Jayaprakash C, Radhakrishnan R, Ray S, Satyamoorthy K. Gene promoter-associated CpG island hypermethylation in squamous cell carcinoma of the tongue. Virchows Arch. 2017a;470(4):445-54.    https://doi.org/10.1007/s00428-017-2094-2.

6. Samatha Bhat,Shama Prasada Kabekkodu,Divya Adiga,Rayzel Fernandes,Vaibhav Shukla, Poonam Bhandari,et al. ZNF471 modulates EMT and functions as methylation regulated tumor suppressor with diagnostic and prognostic significance in cervical cancer. Cell Biol Toxicol. 2021 Jan. https://doi.org/10.1007/s10565-021-09582-4.

 

 


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