CTM 期刊 | 在斑马鱼中低分子量岩藻依聚糖可以通过 ASGR / STAT3 / HNF4A 信号通路抑制肝癌发生和非酒精性脂肪肝



        肝癌在亚洲东部和非洲发病率最高,位居癌症相关死亡的第四位。肝细胞癌(HCC)是肝癌最常见的类型,占肝癌患者总数的 75-85%。肝癌的危险因素包括乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染,饮酒,黄曲霉毒素 B1 接触和代谢性疾病等。由于 HBV 疫苗和抗 HCV 药物的使用,病毒相关的 HCC 的发病率在不断下降。但是由于肥胖人口的不断增加,非 B 非 C(NBNC)型 HCC 患者的数量正在不断增加。对早期和中等严重程度 HCC 的治疗方法包括手术切除,肝移植,部分切除,经动脉治疗,放疗等。而对晚期 HCC 患者主要以系统治疗为主。

         索拉非尼和兰瓦替尼是治疗肝癌的一线药物。雷戈拉非尼,卡伯赞替尼和雷莫芦单抗是治疗肝癌的二线药物。但是肝癌治疗的一线药物只能延长 11-13 个月的生存期,而肝癌治疗的二线药物只能延长 8 -10 月的生存期。可见目前肝癌急需新的、有效的治疗方法。因为人 HCC 的异质性很强,所以本项研究中作者采用在临床前试验动物模型中查找 HCC 的风险因素,并筛选抗 HCC 的有效药物。在医学研究领域,斑马鱼是第三大试验动物模型。近些年来斑马鱼在肝癌的研究中发挥了十分重要的作用。



        2020 年 12 月 16 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 台湾  Chiou-Hwa Yuh  教授团队 的最新成果 “Lowmolecular weight fucoidan inhibits hepatocarcinogenesis and nonalcoholic fatty liver disease in zebrafish via ASGR / STAT3 / HNF4A signaling”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。

        HCC 是最常见的恶性肿瘤之一,位居癌症相关死亡的第四位。目前还没有十分有效的治疗方法。岩藻依聚糖是一种硫酸化多聚糖。岩藻依聚糖主要存在于棕色海藻中。在本项研究中作者及其团队主要探讨低分子量岩藻依聚糖(即寡聚岩藻依聚糖  [OF] )在防止肝癌发生中的作用及其相关的分子机制。


         作者用 OF 治疗  [HBx, src],  [HBx, src, p53−/+]  和   [CD36]   转基因斑马鱼的肝癌,并进行了一系列分子和组织病理学研究。此外还进行了转录组学和信号通路的研究。

         结果表明 OF 治疗可以降低  [HBx, src]  和  [HBx, src, p53−/+]   转基因斑马鱼模型产脂酶表达水平,还可以降低纤维化标志物以及细胞周期 / 增殖相关生物标志物的表达水平。天狼星红染色表明斑马鱼的肝纤维化水平降低。OF  喂养最终可以降低斑马鱼肝癌的发生率。研究中还发现在  CD36  转基因斑马鱼模型中,OF  可以降低脂质聚积和  NBNC  型  HCC  的形成。全基因组分析表明 OF 喂养可以导致  661 个基因上调,451 个基因下调。基因本体论研究表明绝大多数上调的基因具有蛋白转运活性,而下调的基因多具有细胞外刺激应答和金属结合等功能。对受 OF  分化调节的基因进行 NetworkAnalysis  分析表明 HNF4A 是驱动基因。在肝细胞瘤细胞中 OF 可以结合去唾液酸糖蛋白受体(ASGR)。在肝细胞瘤和  [HBx, src, p53−/+]  转基因斑马鱼肝癌模型中都可以导致 STAT3 磷酸化水平增高。染色质免疫沉淀研究表明 pSTAT3 可以与 HNF4A 启动子 P1 结合。敲低 ASGR 或者 HNF4A 可以阻断  OF 介导的抗癌细胞增殖作用。


         总之本项研究表明,在斑马鱼模型中 OF 具有抗  HCC,抗肝脏脂质堆积和抗肝脏纤维化作用。OF 的抗癌作用与  OF-SGR 相结合并激活 STAT3/ HNF4A 信号通路有关。可见 OF 是十分宝贵的治疗 HCC 的潜在药物。       


[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

REFERENCES

1. O’Rourke JM, Sagar VM, Shah T, Shetty S.Carcinogenesis on the background of liver fibrosis: implications for the management of hepatocellular cancer. World J Gastroenterol. 2018; 24:4436-4447.

2. Singal AG, Lampertico P, Nahon P. Epidemiology and surveillance for hepatocellular carcinoma: new trends. J Hepatol. 2020;72:250-261.

3. Jafri W, Kamran M. Hepatocellular carcinoma in Asia: a challenging situation. Euroasian J Hepatogastroenterol. 2019; 9:27-33.

4. Chang MH, Chen CJ, Lai MS, et al. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. N Engl J Med. 1997;336:1855-1859.

5. Atashrazm F, Lowenthal RM, Woods GM, Holloway AF, Dickinson JL. Fucoidan and cancer: a multifunctional molecule with anti-tumor potential. Mar Drugs. 2015;13:2327-2346.

6. Wu S-Y, Yang W-Y, Cheng C-C, et al. Low molecular weight fucoidan inhibits hepatocarcinogenesis and nonalcoholic fatty liver disease in zebrafish via ASGR / STAT3 / HNF4A  signaling. Clin Transl Med . 2020;10:1–21.


 

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