CTM 期刊 | 环孢霉素通过 SIRT6–HIF-1α–糖酵解轴调节中性粒细胞功能从而缓解重型溃疡性结肠炎的症状



        通常溃疡性结肠炎(UC)是指从靠近直肠部位始发并持续性延伸的粘膜慢性炎症性疾病。UC 患者常表现为能量缺乏。虽然 UC 的病因和发病机制至今还不十分明确,但是在 UC 患者出现炎症反应的粘膜中常可以发现免疫应答的失调,主要表现为炎症细胞浸润,包括中性粒细胞和其它种类被激活的免疫细胞(例如 T 细胞,巨噬细胞和树突状细胞等)。UC 受累肠粘膜的炎症反应是处于失控状态的,可以导致中性粒细胞性隐窝炎,隐窝囊肿和粘膜溃疡的出现。

         越来越多的证据表明肠道粘膜稳态,损伤和修复依赖于低氧诱发因子 -1α(HIF-1α)。HIF-1α 是一种葡萄糖代谢的调节因子。在结肠炎患者中,多种刺激因子(例如 LPS 和 TNF- α 等)可以导致 HIF-1α 增加,进而通过促进肾上腺髓质素或 IL-33 的表达而调节肠粘膜稳态。

         环孢霉素(CsA)是一种钙调神经素抑制剂。在重型类固醇难治性 UC 患者,会常规使用 CsA,以便实现临床缓解。有研究表明 CsA 可以通过与钙调神经素相互作用并转移至细胞核内,从而抑制激活状态 T 细胞的核因子(NF-AT)的去磷酸化。但是在肠粘膜中 CsA 调节免疫反应的分子机制至今还不十分明确。



        2021 年 2 月 3 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 上海同济大学附属第十人民医院 Zhanju Liu  教授团队 的最新成果 “ Cyclosporine modulates neutrophil functions via the SIRT6–HIF-1α–glycolysis axis to alleviate severe ulcerative colitis”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。

         在急性重症类固醇难治性溃疡性结肠炎(ASUC)患者的治疗中会常规使用 CsA。本项研究旨在探讨  CsA  缓解  ASUC  临床症状的分子机制。 


         用 qRT-PCR,流式细胞术和转移小室细胞迁移试验等方法检测中性粒细胞的功能。用海马细胞外通量分析仪检测糖酵解和三羧酸循环(TCA)的动态变化。用 RNA 测序,qRT-PCR  和  Western  杂交方法检测基因的差异。在 HL-60 细胞中用小干扰 RNA 和一些抑制剂敲低去乙酰化酶 6(SIRT6)并阻断 SIRT6,HIF-1α 和  PDK4  的表达。       

         结果表明与对 CsA 无反应的 ASUC 患者组(无反应组)相比,在对 CsA  有反应的 ASUC  患者组(有反应组)中,中性粒细胞的 HIF-1α 的表达和糖酵解显著增加,而 IL- 8 释放,髓过氧化物酶(MPO)和活性氧(ROS),细胞凋亡和迁移能力显著降低。研究中还发现 CsA 可以通过抑制 SIRT6 的表达,进而导致信号通路下游分子(例如  HIF-1α  和  PFKFB3  等)和 PDK4 泛素化,进而促进中性粒细胞的糖酵解和 TCA 过程,最终导致中性粒细胞功能改变。此外阻断 SIRT6 信号通路会出现与  CsA  相似的结果,表现为中性粒细胞的迁移能力降低等。


         总之本文发现了 CsA 缓解 ASUC 症状的新分子机制,即 CsA 可以促进中性粒细胞 HIF-1α 的表达,以及限制中性粒细胞  SIRT6–HIF-1α–糖酵解轴的过度激活。说明  SIRT6  可以作为维持肠道粘膜稳态,治疗肠道炎症性疾病的候选靶点。


[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

 

REFERENCES

1. Abraham C, Cho JH. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med. 2009; 361 : 2066–2078.

2. Maloy KJ, Powrie F. Intestinal homeostasis and its breakdown in inflammatory bowel disease. Nature. 2011 ; 474 : 298–306.

3. Ungaro R, Mehandru S, Allen PB, et al.Ulcerative colitis. Lancet. 2017 ; 389 : 1756–1770.

4. Chen F, Chen J, Yang L, et al. Extracellular vesicle-packaged HIF-1  alpha- stabilizing lncRNA from tumour-associated macrophages regulates aerobic glycolysis of breast cancer cells. Nat Cell Biol. 2019 ; 21 : 498–510.

5. Griffithsa HR, Gaob D, Pararasa C. Redox regulation in metabolic programming and inflammation. Redox Biol. 2017;12:50–57.

6. Lu H, Lin J, Xu C, et al. Cyclosporine modulates neutrophil functions via the SIRT6–HIF-1α –glycolysis axis to alleviate severe ulcerative colitis. Clin Transl Med . 2021;11:e334.




杂志链接