CTM 期刊 | 促进线粒体和 ER 稳定性有助于消除由于 mSOD1 毒性和 TDP-43 病变导致的上运动神经元退变



        皮质脊髓运动神经元 ( CSMN,  又称为上运动神经元  [UMNs] )具有采集,整合和传输大脑皮层信息至脊髓的独特功能。因此自主运动是大脑皮质信息输入的存粹结果。UMNs 是与临床密切相关且十分重要的神经元群体。在外伤和神经退行性疾病的发生过程中 UMNs 都发挥十分重要的作用。如果脊髓损伤患者出现 UMNs 退行性变,那么患者就会出现长期瘫痪。遗传性痉挛性截瘫(HSP),原发性侧索硬化(PLS)和肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)等疾病的诊断,临床特征和临床表现都与 UMN 功能退行性变密不可分。因此改善出现退行性变 UMNs 的健康状况对外伤和神经退行性疾病都十分有好处。

         目前得到 FDA 批准可以用于 ALS 的药物只有两种:1995 年获批的利鲁唑和 2017 年获批的依达拉奉。依达拉奉是一种自由基清除剂,还用于中风患者的治疗。目前还没有是否依达拉奉可以改善 UMN 健康状况的研究。目前只有关于依达拉奉的有效性和超氧化物歧化酶(SODI)相关性的报道,而没有关于依达拉奉与 TDP-43 相关性的报道。有限的信息表明在细胞水平,依达拉奉可以促进运动神经元的生存。利鲁唑主要作用于星形胶质细胞,从而减少星形胶质细胞病介导的毒性。因为利鲁唑不能延长错误折叠 SODI(mSODIG93A)小鼠模型的生存时间,所以在某种程度上讲利鲁唑的临床前试验是失败的。直到 hSODIG93A 小鼠出现,利鲁唑的研发才出现了新的转机。



        2021 年 2 月 18 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 美国  P. Hande Özdinler  教授团队 的最新成果 “Improving mitochondria and ER stability helps eliminate upper motor neuron degeneration that occurs due to mSOD1 toxicity and TDP-43 pathology”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。

        UMNs 是运动神经元回路中的关键成分。UMNs 的退行性变是  HSP,PLS 和  ALS  等疾病的标志。目前还没有临床前试验旨在检测 UMNs 在接受化合物处理后的细胞反应。UMN 自主运动的分子机制至今还不十分明确。目前也没有可以改善  UMNs  类疾病患者健康状况的药物。可见有效治疗 UMNs 类疾病的两个关键点(UMN 自主运动的分子机制和治疗 UMNs 类疾病的有效药物)都还处于未知状态。


         在新的 UMN 报告模型中用 mSODI 引发的毒性作用使 UMNs 处于疾病状态,此外还用 eGFP 的表达情况标记  TDP-43  的病理状况,从而可以直接评价 UMN 对化合物处理的反应。电子显微镜可以在十分精密的水平揭示出内质网(ER)和线粒体的损害情况。

         细胞水平和超微结构研究表明 NU- 9 是一种可以减少 mSODI 毒性的化合物,NU-9  对改善  UMNs  的健康状况和稳定性十分有益处。

         本项研究的结果表明 UMNs 类疾病患者的线粒体和 ER 总是存在问题。NU- 9 表现出药物样的药代动力学特性。NU- 9 无毒性且可以穿过血脑屏障。NU- 9 可以改善线粒体和 ER 的结构,降低 mSODI 水平,稳定处于降解状态 UMN 的尖端树突。挂线试验表明 NU- 9 可以改善运动功能。mSODI  毒性和 TDP-43  病变是导致运动神经元退行性变的两大首要原因。而  NU-9  可以消除由于  mSODI  毒性和  TDP-43  病变导致的 UMNs 退行性病变。       


         总之在本项研究中,聚焦分子机制且基于细胞的药物研发不仅找到了 UMN 丢失的关键性细胞缺陷,而且找到了 NU- 9 这样第一个可以改善 UMNs 类疾病(包括 ALS,HSP,PLS  和  ALS/FTLD  等疾病)患者健康状况的化合物。



[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

REFERENCES

1. Jara JH, Genc B, Klessner JL, Ozdinler PH. Retrograde labeling, transduction, and genetic targeting allow cellular analysis of corticospinal motor neurons: implications in health and disease. Front Neuroanat. 2014;8:16.

2. Brunet A, Stuart-Lopez G, Burg T, Scekic-Zahirovic J, Rouaux C. Cortical circuit dysfunction as a potential driver of amyotrophic lateral sclerosis. Front Neurosci. 2020;14:363.

3. McColgan P, Joubert J, Tabrizi SJ, Rees G. The human motor cortexmicrocircuit: insights for neurodegenerative disease. Nat Rev Neurosci. 2020 ; 21(8):401–415.

4. Gunes ZI, Kan VWY, Ye X, Liebscher S. Exciting complexity: the role of motor circuit elements in ALS pathophysiology. Front Neurosci. 2020 ; 14(573):573.

5. Oudega M, PerezMA. Corticospinal reorganization after spinal cord injury. J Physiol. 2012;590(16):3647–3663.

6. Genç B, Gautam M, G.zütok Ö, et al. Improving mitochondria and ER stability helps eliminate upper motor neuron degeneration that occurs due to mSOD1 toxicity and TDP-43 pathology. Clin Transl Med . 2021;11:e336.

 



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