CTM 期刊 | 三氧化二砷通过协同抑制 LIF/JAK1/STAT3 和 NF-kB 两条信号通路诱导肝细胞癌中的癌症干细胞分化



        肝癌是第六大常见恶行肿瘤。在世界范围内肝癌位于癌症相关死亡的第四位。肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的 90%。HCC 引发的健康问题十分令人担忧。经过慎重的选择后,外科手术仍是治疗部分肝癌患者最有效的方法。但事实上只有不到 30% 的 HCC 患者适于手术治疗。对于无法手术切除的 HCC 患者则只能接受药物治疗,而这时患者的预后通常较差。由于原发性耐药和药物代谢发生改变等原因,HCC 对常规使用的细胞毒性化疗药物常不敏感,而且这些化疗药物常带来毒副作用。

         索拉菲尼的出现标志着 HCC 靶向治疗的开始。但是索拉菲尼并没有给 HCC 患者的生存带来多少益处。HCC 患者对索拉菲尼并不敏感。乐伐替尼对 HCC 总的治疗效果还不如索拉菲尼,但是乐伐替尼对晚期 HCC 患者的生存有帮助。目前有大量的临床研究旨在探讨免疫检查点抑制剂对各种癌症(包括 HCC)治疗的功效。最新的一项三期临床研究结果表明欧狄沃(简称 O 药,中国国内首个获批 上市的 PD- 1 抗癌药)作为治疗无法切除 HCC 患者的一线治疗药物,其治疗效果并不比索拉菲尼要好。因此找到新的治疗 HCC 的有效药物就显得十分必要。

         癌症干细胞(CSCs)是具有干细胞特性(包括自我更新和无限增殖能力等)的一小部分癌症细胞。CSCs 对化疗比其他癌症细胞更具有抵抗性。人们认为 CSCs 是恶性肿瘤复发和对治疗发生抵抗的原因。因此靶向 CSCs 的治疗对于防止肿瘤复发和扭转药物抵抗至关重要。



        2021 年 2 月 20 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 上海复旦大学附属中山医院杨欣荣教授团队 的最新成果 “ Arsenic trioxide induces differentiation of cancer stem cells in hepatocellular carcinoma through inhibition of LIF/JAK1/STAT3 and NF-kB signaling pathways synergistically ”[6] ( 点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。

         诱导肿瘤细胞分化的治疗策略实际上是诱导 CSCs 的分化和成熟。三氧化二砷(ATO)是否可以诱导 HCC 分化及其相关的分子机制至今还不十分明确。


         在本项研究中作者及其团队通过检测 CSC 相关的生物标志物以及监测肿瘤发生过程的变化,在体外和体内实验中都证明 ATO 可以诱导 HCC 细胞中的 CSCs 发生分化。根据体外实验和患者来源的异种移植模型结果,作者研发出了新的 HCC 联合化疗策略,即联合使用 5 - 氟尿嘧啶(5-FU)/ 顺铂和 ATO。用基因芯片技术分析基因表达谱的变化情况。

         结果表明 ATO 可以通过下调 CSC 相关的基因并抑制 CSCs 的肿瘤源性,从而有效地诱导 CSCs 细胞分化。与 5 -FU/ 顺铂单独应用相比,ATO  和  5-FU/ 顺铂联合应用对 HCC 细胞的治疗功效会显著加强。ATO  和  5-FU/ 顺铂联合应用的分子机制是其可以协同抑制 LIF/JAK1/STAT3  和  NF-kB 两条信号通路,最终导致 HCC 中的 CSCs 细胞发生分化。


         总之 ATO 可以诱导 HCC 中的 CSCs 细胞分化,增强 5 -FU/ 顺铂的细胞毒作用,其相关的分子机制是协同抑制 LIF/JAK1/STAT3  和  NF-kB 两条信号通路。本项研究的成果为 HCC 的临床治疗提供了新的思路。

        

[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

 

REFERENCES

 1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: gLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. 

2. Akinyemiju T, Abera S, Ahmed M, et al. The burden of primary liver cancer and underlying etiologies from 1990 to 2015 at the global, regional, and national level: results from the Global Burden of Disease Study 2015. JAMA Oncol. 2017;3(12):1683- 1691. 

3. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018 ; 69 (1) : 182-236. 

4. Hollebecque A, Malka D, Ferte C, Ducreux M, Boige V. Systemic treatment of advanced hepatocellular carcinoma: from disillusions to new horizons. Eur J Cancer. 2015 ; 51 (3) : 327-339. 

5. Worns MA, Galle PR. HCC therapies–lessons learned. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014 ;11(7):447-452.

6. Zhang X, Hu B, Sun Y-F, et al. Arsenic trioxide induces differentiation of cancer stem cells in hepatocellular carcinoma through inhibition of LIF/JAK1/STAT3 and NF-kB signaling pathways synergistically. Clin Transl Med. 2021;11:e335.





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