CBT 期刊 | 在 LRRK2 R1441G 突变引发的帕金森氏病中巨自噬 - 线粒体自噬等自噬异常会与内质网应激同时出现



        自噬是细胞成分降解的一种方式,旨在维持细胞的稳态。但是在多种疾病(包括神经退行性疾病)的发生过程中自噬会发生改变,出现自噬异常。人们认为帕金森氏病(PD)是一种多因素引发的疾病。PD 的诱发因素包括环境因素,基因因素和年龄因素等。有多个基因与 PD 的发生有关,其中 LRRK2 基因和 LRRK2 基因的突变型是导致绝大多数遗传性 PD 的原因。LRRK2 基因和 LRRK2 基因的突变型可以通过常染色体显性遗传的方式传递给后代。



        2021 年 5 月 31 日,Cell Biology and Toxicology 杂志在线发表了 西班牙 Rosa A. González-Polo 教授团队 的最新成果 “ The parkinsonian LRRK2 R1441G mutation shows macroautophagy-mitophagy dysregulation concomitant with endoplasmic reticulum stress ”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。


        R1441G LRRK2  突变是在  G2019S  之后导致 PD 的最重要原因。作者及其团队的研究表明  R1441G LRRK2  突变与自噬功能失调有关,并可以最终导致细胞活力下降。自噬功能的改变可以引发多个细胞器发生应激反应。发生应激反应的细胞器包括线粒体(包括线粒体自噬)和内质网(ER)。本项研究还表明携带有  R1441G LRRK2  突变的患者对某些可以导致 PD 的有毒物质(例如 MPP+)更具易感性。

 

       

[阅读原文]

https://www.springer.com/journal/10565

 

References:

1. Bezprozvanny I. Calcium signaling and neurodegenerative diseases.  Trends Mol Med. 2009 ; 15:89–100.

2. Bonello F, Hassoun SM, Mouton-Liger F, Shin YS, Muscat A, Tesson C, Lesage S, Beart PM, Brice A, Krupp J, et al. LRRK2 impairs PINK1/Parkin-dependent mitophagy via its kinase activity: pathologic insights into Parkinson’s disease. Hum Mol Genet. 2019;28:1645–60.

3. Bravo-San Pedro JM, Niso-Santano M, Gomez-Sanchez R, Pizarro-Estrella E, Aiastui-Pujana A, Gorostidi A, Climent V, Lopez de Maturana R, Sanchez-Pernaute R, Lopez de Munain A, et al. The LRRK2 G2019S mutant exacerbates basal autophagy through activation of the MEK/ERK pathway. Cell Mol Life Sci. 2013;70:121–36.

 4. Burte F, Carelli V, Chinnery PF, Yu-Wai-Man P. Disturbed mitochondrial dynamics and neurodegenerative disorders. Nat Rev Neurol. 2015;11:11–24.

5. Cali T, Ottolini D, Negro A, Brini M. Enhanced parkin levels favor ER-mitochondria crosstalk and guarantee Ca(2+) transfer to sustain cell bioenergetics. Biochim Biophys Acta. 2013;1832:495–508.

 6. Yakhine-Diop, S.M.S., Rodríguez-Arribas, M., Canales-Cortés, S. et al.The parkinsonian LRRK2 R1441G mutation shows macroautophagy-mitophagy dysregulation concomitant with endoplasmic reticulum stress. Cell Biol Toxicol (2021). https://doi.org/10.1007/s10565-021-09617-w.





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