CTM 期刊 | 用唾液岩藻糖基化反应增强的 E - 选择素配体的路易斯抗原(sLeX) 水平与 CD19-CAR T 细胞活性和骨髓归巢无关



        免疫治疗在癌症治疗中具有革命性意义。用嵌合性抗原受体(CAR)靶向肿瘤特异性抗原的 T 细胞过继细胞免疫治疗通常对很大一部分晚期 B 细胞来源恶行肿瘤患者(特别是 B 细胞性急性淋巴细胞白血病(B-ALL)十分有效。但是不幸的是许多接受 CAR T- 细胞治疗患者的病情最终还是会进展,原因是 CAR T- 细胞在患者体内不能长期存活或者是由于疾病的复发。与其它 CARs 一样,CD19-CAR T- 细胞治疗的局限性包括:(i)不能获得完全缓解,(ii)大量抗原丢失而复发,(iii)细胞因子释放综合症  (CRS)和相应的毒性(iv)一些已经接受多种治疗的患者无法进行 CAR T- 细胞治疗,原因是 T 细胞计数过低。

         在临床实践过程中,过继细胞免疫治疗是通过血流输注到患者体内的。但是骨髓(BM)是急性白血病的原发地和持续存在的地方。从解剖学上讲,BM 微环境十分有利于细胞之间的交流和白血病的发生,发展,以及白血病细胞药物抵抗的发生。目前由于快速、有效、可以靶向 BM 的 CAR T- 细胞的出现,一些急性白血病 CAR T- 细胞治疗面临的挑战已经被战胜。事实上当静脉输注的 CAR T- 细胞可以有效地分布到 BM 时,CAR T- 细胞的功效就会得到极大的改善,CAR T- 细胞存留的时间也会得到延长。因为 CAR T- 细胞的输注量得到了大幅度降低,所以 CAR T- 细胞引发的毒副作用减少了,治疗费用降低了,符合入选标准的患者也更多了。



        2021 年 2 月 23 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 西班牙  Pablo Menéndez  教授团队 的最新成果 “Enforced sialyl-Lewis-X (sLeX) display in E-selectin ligands by exofucosylation is dispensable for CD19-CAR T-cell activity and bone marrow homing”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。

        CD19- 导向的 CAR T  细胞治疗对相当数量的晚期 B 细胞性恶性肿瘤(特别是 B -ALL)很有效。但是许多接受 CAR T- 细胞治疗患者的病情最终还是会进展,原因是 CAR T- 细胞在患者体内不能长期存活或者是由于疾病的复发。BM 是急性白血病的原发地。当静脉输注的 CAR T- 细胞可以快速 / 有效地分布到 BM 时,CAR T- 细胞的功效就会得到极大的促进,CAR T- 细胞存留的时间也会得到延长,因此在临床上给患者的治疗带来了极大的益处。


         在 BM 中 E - 选择素配体可以与血管内皮细胞表达的 E - 选择素受体相结合。循环的 CAR T- 细胞滞留在 BM 后,与四糖路易斯抗原(sLeX)修饰的 E - 选择素配体(唾液岩藻糖基化作用)相结合。E- 选择素配体的 sLeX 修饰是通过  ex vivo 唾液岩藻糖基化反应实现的。 

         在本项研究中作者及其团队旨在探讨在用不同细胞因子激活 CAR T- 细胞后  sLeX  的状况,同时评价是否 E - 选择素配体的离体岩藻糖基化反应可以促进 CD19-CAR T- 细胞的活性,以及 CD19-CAR T- 细胞归巢至 BM 的情况。


         结果表明在细胞培养和体内扩增的 CAR T- 细胞中,唾液岩藻糖基化(sLeX  情况)水平稳步上升。T- 细胞激活过程中所用的细胞因子不仅会对内源性唾液岩藻糖基化水平产生影响,还会对体内 CD19-CAR T- 细胞的功效和持续存在时间产生影响。但是多次异种移植物动物模型试验表明,虽然用细胞因子促进 T - 细胞扩增,但是糖基化修饰增强的 E - 选择素配体的唾液岩藻糖基化反应与 CD19-CAR T- 细胞的活性和 BM 归巢无关。说明 CD19-CAR T- 细胞是通过其它分子机制发挥治疗作用的。

 

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https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

REFERENCES 

1. Humphries C. Adoptive cell therapy: honing that killer instinct. Nature. 2013;504(7480):S13-15. 

2. Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med. 2014;371(16):1507-1517. 

3. Majzner RG, Mackall CL. Tumor antigen escape from CAR Tcell therapy. Cancer Discov. 2018;8(10):1219-1226. 

4. Brentjens RJ, Riviere I, Park JH, et al. Safety and persistence of adoptively transferred autologous CD19-targeted T cells in patients with relapsed or chemotherapy refractory B-cell leukemias. Blood. 2011;118(18):4817-4828. 

5. Kochenderfer JN, Dudley ME, Feldman SA, et al. B-cell depletion and remissions of malignancy along with cytokineassociated toxicity in a clinical trial of anti-CD19 chimericantigen-receptor-transduced T cells. Blood. 2012;119(12):2709- 2720.

6. Sánchez-Martínez D, Gutiérrez-Agüera F, Romecin P, et al. Enforced sialyl-Lewis-X (sLeX) display in E-selectin ligands by exofucosylation is dispensable for CD19-CAR T-cell activity and bone marrow homing. Clin Transl Med. 2021;11:e280.

 

 

 

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