CTM 期刊 | AMD1 可以通过 FTO 介导的 mRNA 去甲基化而上调肝细胞癌细胞的干性



        在世界范围内肝细胞癌(HCC)是最常见的肝脏原发恶性肿瘤,也是导致癌症相关死亡的主要原因。虽然在 HCC 的检测、诊断和治疗方面都取得了很大的进展,但是绝大多数 HCC 在诊断时已经处于中晚期。HCC 患者的 5 年生存率较低。因为对复发 HCC 还没有有效的治疗手段,且复发 HCC 患者的预后极差,所以深入探讨 HCC 复发的分子机制就显得十分紧迫。

         在实体瘤和血液系统恶性肿瘤中常有一小群叫癌症干细胞(CSCs)的细胞。CSCs 常具有自我更新,多种分化潜能和极强的增殖能力。CSCs 可以导致对药物的抵抗和肿瘤的复发。截至目前已经证实了多个 HCC CSCs 的细胞表面标志物,包括 CD13,CD24,CD90(THY1),CD44,CD133,上皮细胞粘附分子(EpCAM)和乙醛脱氢酶(ALDH)。最近的研究表明多潜能因子的表达(包括 NANOG,SRY 盒转录因子 2(SOX2),Kruppel 样因子 4(KLF4)和第 5 类 POU 同源盒 1(OCT4)可以导致 HCC 细胞出现重新调整和自我更新。这与多能干细胞受诱导时十分类似。但是 CSCs 在 HCC 发生过程中的作用至今还不十分明确。



        2021 年 3 月 23 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 复旦大学附属中山医院 WeizhongWu  教授团队 的最新成果 “ AMD1 upregulates hepatocellular carcinoma cells stemness by FTO mediated mRNA demethylation ” [6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。

        S 腺苷甲硫氨酸脱羧酶酶原(AMD1)是精胺(SPM)和亚精胺(SPD)合成的关键酶。AMD1 与多种细胞生物学过程有关。有研究表明  AMD1  是多种癌症的致癌基因。AMD1 可以作为癌症靶向治疗的靶点。但是 AMD1 在 HCC 发生过程中的作用至今还不十分明确。


         作者及其团队检测了 HCC 样本中 AMD1 的表达情况,并且评估了 AMD1 与 HCC 临床病理特征以及预后的关系。建立了皮下和原位肿瘤小鼠模型,用来分析在  AMD1  敲低或过表达时  HCC  细胞的增殖和转移情况。用药物敏感试验和肿瘤球试验探讨 AMD1 对 HCC 细胞干性的作用。用实时定量 PCR(qRT-PCR),western blot ,免疫组化(IHC)和  m6A-RNA 免疫沉淀(Me-RIP)测序 /qPCR 等方法探讨  AMD1 在  HCC 发生过程中的作用。此外用免疫荧光,co-IP(Co-IP)和质谱分析(MS)等方法探讨多种蛋白质与 AMD1 相互作用的情况。

         结果表明在人 HCC 组织中 AMD1 有富集,并提示 HCC 患者预后不良。在 HCC 细胞中,高水平 AMD1 可以通过肥胖相关蛋白(FTO)介导的  mRNA  去甲基化而促进 SOX2,KLF4  和  NANOG 的表达。从分子机制上讲,AMD1 高表达可以增加  HCC  细胞  SPD  的水平。SPD 可以修饰骨架蛋白和  Ras GTPase 活性样蛋白 1(IQGAP1),并促进 IQGAP1 和 FTO 之间的相互作用。这种相互作用可以促进 FTO 的磷酸化,降低 FTO 的泛素化。


         总之本项研究表明 AMD1 可以稳定  IQGAP1  和  FTO  之间的相互作用,进而促进  FTO  的表达,增加  HCC 的干性。提示  AMD1  可以作为  HCC  预后的标志和  HCC 治疗的靶点。        


[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326


REFERENCES

1. Forner A, Reig M, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. review. Lancet. 2018 ; 391 (10127) :1301–1314.

2. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015;65(2):87–108.

3. Boyer LA, Lee TI, Cole MF, et al. Core transcriptional regulatory circuitry in human embryonic stem cells. Cell. 2005;122(6):947–956.

4. Valent P, Bonnet D, De Maria R, et al. Cancer stem cell definitions and terminology: the devil is in the details. Nat Rev Cancer. 2012;12(11):767–775.

5. Gupta PB, Chaffer CL,Weinberg RA. Cancer stem cells: mirage or reality?. Nat Med. 2009;15(9):1010–1012.

6. Bian X, Shi D, Xing K, et al. AMD1 upregulates hepatocellular carcinoma cells stemness by FTO mediated mRNA demethylation. Clin Transl Med . 2021 ; 11 : e352.





杂志链接