CTM 期刊 | 新环状 RNA circSOBP 通过调节 miR-141-3p/MYPT1/p-MLC2 轴控制前列腺癌细胞变形虫样迁移



        前列腺癌(PCa)患者人数占人类癌症患者总数的 21%。据 2020 年的统计数字,在所有死于癌症的男性中约 10% 为 PCa 患者。在世界范围内 PCa 是男性最常见的恶性肿瘤之一。虽然目前有许多新的治疗方法,但是转移性 PCa 仍是一种致命性的疾病,治疗十分困难。局限性或区域性 PCa 患者的五年生存率大于 90%。而发生远处转移的 PCa 患者的 5 年生存率仅约为 30%。因此深入探讨 PCa 发生转移的分子机制,并找到可以阻止 PCa 发生转移的治疗靶点对 PCa 的治疗十分重要。

         癌症发生转移的细胞和分子机制至今还不十分明确。侵袭性细胞的迁移包括间叶细胞样迁移和变形虫样迁移。间叶细胞样迁移受上皮细胞向间叶细胞转变(EMT)的调节。人们对变形虫样迁移了解较少。在变形虫样迁移过程中,癌症细胞呈现出形态上的可塑性,使癌症细胞可以在细胞外基质的缝隙间穿行。在变形虫样迁移过程中,癌症细胞会形成变形虫样的凸起,从而可以有效地侵入临近组织,扩散到远处器官。细胞伪足,细胞变圆和磷酸化肌球蛋白轻链 2(p-MLC2)增加是癌症细胞变形虫样迁移的几个特征。

         环状 RNAs(circRNAs)是单链,共价闭合的 RNAs。circRNAs 是由前 mRNAs 和其它一些转录子经反向剪切而来。通过作用于内含子的互补序列(包括 Alu 元件),可以引发反向剪切和 circRNAs 的形成。绝大多数来自外显子序列的 circRNAs(外显子 circRNAs)位于细胞浆内,而外显子反向剪切而来的 circRNAs 位于细胞核内。既往有研究用 RNAi 筛选技术发现了介导 circRNAs 出核的关键因子。



        2021 年 3 月 24 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 复旦大学  Gang Chen  教授团队 的最新成果 “Novel circular RNA circSOBP governs amoeboid migration through the regulation of the miR-141-3p/MYPT1/p-MLC2 axis in prostate cancer”[6] ( 点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。

         虽然近些年来有多种新治疗方法的出现,但是转移性 PCa 仍是一种致命性疾病。最近有研究表明 circRNAs 参与了癌症的转移。阐明 circRNAs 在 PCa 转移过程中的作用,并找到可以阻止 PCa 发生转移的治疗靶点对 PCa 的治疗十分重要。


         在本项研究中作者及其团队用  qRT-PCT  方法检测了  PCa  中  circSOBP  的水平。用细胞侵袭试验和裸鼠肺转移模型评估  circSOBP  的功能。免疫荧光试验和电子显微镜检测探讨  PCa  细胞转移的表型。用荧光原位杂交试验探讨  RNAs  的定位。用双色荧光素酶和解救试验验证  circSOBP  和  miR-141-3p,MYPT1 和 p -MLC2 之间相互作用的关系。

         结果表明与周边非癌性的前列腺组织相比,PCa  样本中  circSOBP  水平显著降低,并与 PCa 的分级相关。在体外侵袭试验和体内转移试验中,circSOBP 过表达可以抑制  PCa  的迁移和侵袭。消减  circSOBP  可以增加  PCa  细胞的迁移和侵袭,并导致 PCa 细胞出现变形虫样迁移。        


         从分子机制上讲  circSOBP  可以与 miR-141-3p 结合,并调节  MYPT1/p-MLC2  轴。此外消减  MYPT1  可以逆转  circSOBP  对 PCa 细胞迁移和侵袭的抑制作用。互补结合内含子 Alu 元件可以导致  circSOBP  的形成,但这不是  circSOBP  形成的必要条件。circSOBP 的出核是由 URH49 介导的。

         总之本项研究得出的结论是  circSOBP  可以抑制  PCa  细胞变形虫样迁移。circSOBP  通过与 miR-141-3p  相互作用并调节 MYPT1/p-MLC2  轴而抑制  PCa  的迁移和侵袭。

 

[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

 

REFERENCES

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020 ; 70(1):7-30.

2. Sartor O, de Bono JS. Metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2018 ; 378(7) : 645-657.

3. Steeg PS. Targeting metastasis. Nat Rev Cancer. 2016;16(4):201-218.

4. Hanahan D,Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 ; 144 (5):646-674.

5. Guan X. Cancer metastases: challenges and opportunities. Acta Pharm Sin B. 2015 ; 5(5) :402-418.

6. Chao F, Song Z, Wang S, et al. Novel circular RNA circSOBP governs

amoeboid migration through the regulation of the miR-141-3p/MYPT1/p-MLC2 axis in prostate cancer. Clin Transl Med . 2021;11:e360.

 

 


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